Overall eller progression free survival, median og hazard ratio – forstår vi egentlig vores egne endemål i onkologien?

Research output: Contribution to journalComment/debateCommunication

Abstract


En artikel i BMJ1 har endnu engang sat fokus på endemål i onkologien. I artiklen beskrives det, at kun 35 af 68 godkendte kræftlægemidler reelt bevirker en forbedring af den totale overlevelse (OS) eller en forbedring af livskvalitet. Stofferne er primært godkendt på baggrund af øget progressionsfri overlevelse (PFS).

Den problematik er der skrevet op ad døre og ned ad stolper om. Området er stærkt reguleret, og myndighedernes håndtering bygger på solid erfaring. Der er præcise definitioner, og der stilles store krav til dokumentation. Reglerne justeres selvfølgelig løbende og bliver lige så selvfølgeligt løbende udnyttet af medicinalindustrien i dens helt legitime mål om profit. Den overordnede europæiske godkendelse får dog først reelle kliniske konsekvenser i Danmark, når Medicinrådet ud fra en samlet vurdering konkluderer, at den nye behandling har værdi for patienterne.

I hverdagen er udfordringen for onkologer snarere at forstå PFS og OS – og ikke mindst forklare disse endemål på en meningsfuld og forståelig måde for patienterne. Vi må indrømme at være blandt dem, der hverken helt forstår eller ordentligt kan forklare hazard ratio (HR), som typisk bruges til at beskrive forskellen mellem to kurver for PFS eller OS. Hvornår holder forudsætningen om proportionale ratioer? Hvordan relateres HR til noget, som giver onkolog og patient indtryk af en behandlings effekt? Ofte suppleres HR med en median – men hvordan kan vi bruge medianen meningsfuldt?

Det er helt centralt, at en behandlings effekt beskrives på en måde, som onkologer selv kan forstå, og som de samtidig har en chance for at forklare til en patient med kræft. Det er i samspillet mellem patientens mål og værdier og onkologens erfaring og viden, at data fra kliniske forsøg kan omsættes til fordel for patienten. I dette samspil bør vi i højere grad anvende den gennemsnitlige forskel i effekt mellem behandlinger, eventuelt suppleret med milepæle.

I hverdagen har vi alle en langt bedre fornemmelse af et gennemsnit frem for en median. Effekten af den ene behandling sammenlignet med den anden kan mere intuitivt beskrives som den forventede gennemsnitlige udskydelse af for eksempel død eller progression. Lad os se på et eksempel med regorafenib som sidstelinie-behandling til tarmkræft:2

Her vil en traditionel beskrivelse lyde, at forskellen i median OS er 1,4 måneder eller ca. seks uger med en HR på 0,77 og statistisk signifikant p-værdi på 0,0052. Hvordan forklarer man en patient det?

Lad os i stedet prøve at bruge den gennemsnitlige udskydelse af død. Den gennemsnitlige forskel mellem kurverne svarer til arealet mellem dem – her angivet med grønt. Medianen aflæses som forskellen i tiden mellem den ene og den anden kurves krydsning med 50-percentilen (blå pile). Man ser, at forskellen er mindre i yderpunkterne, og derfor er gennemsnittet mindre end medianen. Gennemsnittet svarer i dette tilfælde til 3,5 uger ved et år. Her vil man mere meningsfuldt kunne sige til patienten, at hvis du tager regorafenib, så kan du forvente at udskyde døden i gennemsnit 3,5 uge sammenlignet med ikke at tage kræftmedicin.3

Det er almindeligt i onkologiske forsøg, at medianen er mærkbart mere optimistisk end gennemsnittet. Ofte vil man ikke have fuld opfølgning på alle patienter, indtil alle er døde. I de tilfælde vil gennemsnittet blive beregnet frem til et bestemt tidspunkt. Det kaldes restricted mean survival time. Ovenfor kan man for eksempel vælge at beregne gennemsnittet indtil 12 måneder.

Det er tydeligt, at hverken median eller gennemsnit helt beskriver forskellen mellem de to kurver. Det ser ud til, at kurverne flader ud, og der mere varigt er 10-15% flere i live i gruppen, der har fået kombinationsbehandling (gul kurve). Ved lange observationstider, hvor ”halen” af kurverne flader ud med en mere eller mindre konstant forskel, kan det være relevant at supplere med nogle milepæle. Det kan være en forskel i overlevelse ved ti år, som i ovenstående tilfælde er 14%-point.








Konklusion


Der er et behov for, at vi onkologer ikke alene forlader os på sofistikerede statistiske analyser. Det kan være med til at fjerne os fra den kliniske udfordring med at skabe værdi for den enkelte patient. Vi skal forebygge fornemmelsen af svigt fra patienternes side4 og på langt sigt sikre offentlighedens støtte til vores behandlinger. Vi mener, at anvendelse af gennemsnitlige effekter som beskrevet af restricted mean survival er intuitivt mere forståelige og nemmere lader sig formidle til patienterne. Dette endepunkt burde rapporteres i alle randomiserede undersøgelser, der vedrører overlevelse.5


Referencer

1. Davis C, Naci H, Gurpinar E, Poplavska E, Pinto A, Aggarwal A. Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-13. BMJ 2017;359:4530.

2. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013 Jan 26;381(9863):303-312.

3. Jensen LH, Trabjerg ND, Hansen TF, Jakobsen A, Steffensen KD. Postponement of death weighed against duration of treatment and toxicity as key components in shared decision making about last line oncologic treatment. J Clin Oncol 2017;35(suppl)abstr 21555.

4. Richards T. The responses to the ”cancer drugs scandal” must fully involve patients – an essay by Tessa Richards. BMJ 2017;359:4956. 5. A’Hern RP. Restricted Mean Survival Time: An Obligatory End Point for Time-to-Event Analysis in Cancer Trials? J Clin Oncol 2016 Oct 1;34(28):3474-3476.
Original languageDanish
JournalBest Practice - Onkologi
ISSN1903-6582
Publication statusPublished - Apr 2018

Cite this