Analysis of a Novel Breast Cancer Stem Cell Modulator

Sidsel Bering Olsen

    Research output: ThesisPh.D. thesis

    Abstract

    Metastatisk brystkræft, der ofte associeres med behandlingsresistens, er den primære dødsårsag indenfor brystkræft og kan tilskrives omtrent 90% af brystkræftrelaterede dødsfald. Evnen til at danne metastaser samt resistens er blevet knyttet til en subpopulation af stamcellelignende celler i brystkræft, der sædvanligvis omtales som brystkræftstamceller (BCSCs). Komplekse konversionsprocesser ekspanderer eller fremmer BCSC populationen, og forståelsen af disse processer anses for at være af vital for brystkræftbehandling samt for udviklingen af nye midler, der effektivt tilintetgør BCSCs. Epitelial-til-mesenchymal overgang (EMT) regnes som værende en kritisk proces i dannelsen af BCSCs. Andre modeller antyder imidlertid, at den modsatte proces, det vil sige mesenchymal-til-epitelial overgang (MET), er nødvendig for at cellerne kan genvinde deres proliferative potentiale for effektivt at kunne danne metastaser efter spredning.
    Dette PhD projekt sigtede mod at undersøge hvilken rolle transkriptionsfaktoren MYF6 spiller i dannelsen af metastaser, behandlingsresistens, samt i BCSC populationen. Tidligere er MYF6 udelukkende blevet associeret med muskeldifferentiering, men et tidligere systematisk funktionelt genom screen identificerede det som en potentiel invasions- og væksthæmmer i brystkræft.
    Det blev fundet at primære brysttumorer og deres tilhørende metastaser opdelte sig i grupper, der enten udviste mangel på eller nedregulering af MYF6, eller opreguleret eller de novo udtryk af MYF6. Tilsyneladende afhængigt af cellernes epigenetiske baggrund har MYF6 enten en stimulerende effekt eller ingen effekt på udtrykket af KRT14 i brystkræft af den luminale type, og ELF5 identificeres som en mulig hovedkandidat for afgørelsen af denne skæbne. I ELF5+/KRT14- celler fungerer MYF6 som invasionshæmmer, mens den optræder som invasionsfremmer i ELF5-/KRT14+ celler. Som følge heraf øger MYF6 de invasive egenskaber i triple-negative brystkræftceller. MYF6 tildeler myogene træk til begge typer brystkræft, mesenchymale træk til den luminale type og epiteliale træk til den basale/claudin-lave brystkræfttype. Bortset fra en øget invasivitet associeres dette med øget resistens mod stråle- og kemoterapi. På den anden side forårsager MYF6 hæmning af BCSCs, øget differentiering, sensitivitet mod Tamoxifen og Olaparib, samt kraftig væksthæmning.

    Mens data antyder en grundlæggende funktion af MYF6 som tumor- og BCSCs-hæmmer, når denne er højt udtrykt, fremmer lavt til moderat genudtryk fremkomsten af BCSCs.
    Der foreslås derfor en dynamisk model, hvor lavt MYF6 niveau inducerer BCSCs, og høje niveauer producerer differentierede celler, der er væksthæmmede og invasive. Sidstnævnte effekt kan reverseres gennem nedregulering af MYF6 udtrykket til lave eller moderate niveauer. De mest umiddelbare implikationer, der udledes af dette projekt er, at brysttumorer med højt udtryk af MYF6 udviser ”BRCAness”, dvs. de er mere sensitive overfor behandling med PARP-hæmmeren Olaparib.
    Translated title of the contributionAnalyse af en Ny Brystkræftstamcelle Modulator
    Original languageEnglish
    Publisher
    Publication statusPublished - 17. Jun 2016

    Cite this