Gastrin-Releasing Peptide Receptor as Theranostic Target in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: A preclinical study.

Breast cancer (BC) is the most common cancer and the second leading cause of cancer death among women. The development of treatment resistance to the standard-of-care treatment consisting of endocrine therapy and CDK4/6 inhibitors in patients suffering from estrogen receptor-positive BC is a major problem, eventually leading to incurable metastatic progression and death. Hence, more women die from estrogen receptor-positive BC than from any other subtype of BC. This underscores the critical need to develop improved targeted therapies that can overcome the treatment resistance in these patients, potentially saving millions of lives.
The Gastrin Releasing Peptide Receptor (GRPR) is overexpressed in the majority of these patients and hence, GRPR represents a highly relevant target for new precision medicines that may overcome the treatment resistance. We have recently developed the novel radioligand pair, 55Co-DOTA-RM26/177Lu-DOTA-RM26, targeting this receptor and demonstrated highly promising theranostic effects in prostate cancer mouse models, which could be even further enhanced by co-treatment with a radiosensitizer. In this project, we will investigate this new theranostic approach in preclinical BC models resistant to the standard-of-care treatment. Theranostics is an elegant concept that refers to a combination of a predictive biomarker with a therapeutic agent. In our approach, it combines initial visualization of the overexpressed GRPR on the cancer cells via PET imaging (using 55Co-DOTA-RM26) with the specific targeted radionuclide therapy (using 177Lu-DOTA-RM26) based on the same receptor.
The overall aim of this project is to elucidate the theranostic value of the promising radioligand pair (55Co/177Lu-RM26) targeting the GRPR in the treatment of resistant BC in novel combinations with different radiosensitizers to overcome the treatment resistance and potentially revolutionizing the therapy of this disease.

Behandlingsresistens ved brystkræft er et stort og komplekst problem. Langt størstedelen af kvinder som diagnosticeres med brystkræft, opnår en god effekt af deres behandling. Desværre oplever op mod 1/3 af alle patienterne et tilbagefald af deres kræftsygdom. Ved tilbagefald udvikler de fleste patienter før eller siden resistens mod den eksisterende behandling og den mister sin virkning. Dette betyder, at kræften vil sprede sig ukontrolleret og kvinderne vil dø. Dette viser, at der er et akut behov for at udvikle nye og bedre metoder til at diagnosticere og behandle denne patientgruppe for at omgå behandlingsresistens.
En ny form for kræftbehandling er målrettet radionuklidterapi. Princippet går ud på, at man indsprøjter et sporstof i patientens blodåre, som selv kan finde kræftcellerne. Sporstoffet er sat sammen med en radioaktiv isotop, som udsender ødelæggende stråling i et meget lille område og derfor kan bestråle kræftcellerne inde fra kroppen med minimale bivirkninger. Behandling med radioaktive sporstoffer bliver allerede benyttet ved andre typer af kræft, men desværre er der ikke endnu ikke udviklet noget der kan anvendes til behandling af brystkræft.
Vi har gennem en årrække arbejdet på at udvikle og optimere dette sporstof i en optimal konstellation. Vi ønsker i dette større projekt, at udvikle og undersøge en ny behandlingsstrategi mod resistent brystkræft med to nye radioaktive sporstoffer, 55Co-RM26 og 177Lu-RM26, der kan bruges til henholdsvis diagnostik og målrettet behandling. Da molekylet er nøjagtigt det samme i de to sporstoffer, men kun den radioaktive isotop er ændret, sikrer man, at det terapeutiske stofs vej rundt i kroppen og binding til kræftcellerne, kan forudsiges nøjagtigt via en PET scanning med det diagnostiske stof.
For at øge effekten af radionuklidterapien vil vi kombinere behandlingen med en ny type radio-sensitizer, hvilket er et stof som øger effekten af stråleskade på de ramte kræftceller så de forhindres i at reparere sig og flere af kræftcellerne vil dø. Både sporstoffet RM26 til radionuklid terapi og de udvalgte radio-sensitizer, har allerede vist sig meget lovende ved test i andre kræfttyper, men har ikke været testet i brystkræft og aldrig i denne nye lovende kombination. Intentionen er, at denne kombinationsbehandling vil give en optimal behandlingseffekt med begrænsede bivirkninger til patienten. Da dette en ny og eksperimentel behandling skal projektet foregå i mus med brystkræft og behandlingsresistens, som første vigtige skridt i udvikling af ny diagnostik og behandling til kvinder med tilbagefald af brystkræft og behandlingsresistens.