Zoledronic Acid for prevention of bone and muscle loss after BAriatric Surgery (ZABAS)

Introduktion
Fedme kirurgi øger risikoen for knoglebrud, og skyldes sandsynligvis fedme kirurgi medfører tab af knogle- og muskelmasse samt reduceret muskelstyrke. Zoledronsyre, en type bisfosfonat, anvendes normalt til behandling af osteoporose ved at øge knoglemineraltætheden (BMD) og dermed reducere risikoen for knoglebrud. Et pilotstudie har vist at bisfosfonater kan forhindre knogletab efter fedme kirurgi. Derudover har bisfosfonater vist at have en beskyttende effekter på muskelvæv under katabolske tilstande. Dual-energy X-ray absorptiometri (DXA) og kvantitativ computertomografi (QCT) er reproducerbar metoder og kan med høj præcision bestemme BMD og kropssammensætning. Derimod mangler der data om reproducerbarheden og niveauet af målestøj ved styrke- og fysiske funktionsmålinger hos voksne med fedme. Hvis der er en beskeden behandlingseffekten af zoledronsyre for beskyttelse af muskelmasse- og funktionen, kan effekten blive overskygget af målestøj. Derfor er der behov at bestemme reproducerbarheden og graden af målestøj for muskelstyrke- og funktionsmålinger, for at bedst muligt at kunne vurdere den potentiel effekt af zoledronsyre.

Formål
Formålet med dette ph.d.-projekt er todelt. I Studie 1, undersøger vi om behandlingen med zoledronsyre kan forebygge eller begrænse muskuloskeletal komplikationer efter fedme kirurgi. I Studie 2 undersøger vi reproducerbarheden og graden af målestøj af en række udvalgte muskelstyrke- og funktionstest som anvendes i Studie 1 hos en kohorte af voksne med fedme, der lever op til kriterierne for fedme kirurgi.

Metoder
Studie 1 er et randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg, hvor patienter, der gennemgik fedme kirurgi, tilfældigt blev tildelt (1:1) til at modtage enten zoledronsyre (5 mg) (INT) eller placebo (CON) præoperativt. Det primære endemål var ændringen i lumbalhvirvlernes volumetriske knoglemineraltæthed (vBMD) 12 måneder efter operationen, bestemt med QCT. Sekundære endepunkter omfatter ændringer i hofte- og lårbenshalsens vBMD, areal BMD (aBMD), biokemiske markører for calciumstofskifte samt sikkerheden af behandlingen. Endepunkter for musklerne var fedtfri masse (LBM), bestemt med DXA, og muskelstyrke i over- og underkrop, målt med dynamometre. Fysisk funktion blev vurderet ved at måle habituel og maksimal ganghastighed, udholdenhed, samt muskelkraft i underkroppens muskler. Data blev analyseret efter intention-totreat princippet ved hjælp af en mixed-model.

Studie 2: Patienter, der opfyldte kriterierne for fedme kirurgi, fik målt deres muskelstyrke og fysisk funktion over tre separate undersøgelsesdage, hver adskilt med 3 til 7 dage. Målingerne omfattede knæekstension- og fleksion styrke, håndgrebsstyrke og fysisk funktion (habituel og maksimal ganghastighed, udholdenheds og muskelkraft i underkroppen). Analyse af varians (ANOVA) med gentagende målinger blev brugt til at evaluere systematiske ændringer for endepunkter mellem de tre undersøgelsesdage. Reproducerbarheden blev vurderet ved hjælp af intraklassekorrelationer (ICC1.1), mens målestøjen blev bestemt gennem variationskoefficienten (CV) og standardfejlen i målingerne (SEM%).

Resultater
Studie 1: Nioghalvtreds patienter (alder: 49,6 ± 6,6, BMI: 42,3 ± 5,3, kvinde/mand: 42/17) blev henholdsvis fordelt til INT (n=31) og CON (n=28). For knogle endepunkter, blev der observeret en behandlingseffekt af zoledronsyre for lumbalhvirvlerne og hofte vBMD med henholdsvis 7,2 mg/cm³ (95% CI: 2,5, 11,9, p = 0,003) og 5,4 mg/cm³ (95% CI: 1,7, 8,9, p = 0,003). I INT blev knogletab i lumbalhvirvlerne forhindret, mens CON oplevede et fald på -4,1%. Ligeledes var knogletabet i hoften begrænset i INT sammenlignet med CON (vBMD: -1,6% vs -4,9%, p = 0,003). C-terminalt telopeptid af type I kollagen (CTX-1) steg i begge grupper, men signifikant mindre i INT (101,0% vs 172,0%, p = 0,01). For muskel endepunkterne var der ingen signifikante forskelle mellem grupperne i LBM, muskelstyrke eller fysisk funktion. 

Studie 2: Toogtredive voksne (BMI 43,8 ± 6,6 kg/m²) blev inkluderet. Samlet set viste muskelstyrkemålingerne fremragende reproducerbarhed og lav målestøj (ICC: 0,91-0,97, CV og SEM: 4,3%-7,3%) på tvær af undersøgelsesdagene. Fysiske funktion test viste god til fremragende reproducerbarhed og lav målestøj (ICC: 0,84-0,98, CV og SEM: 2,9%-11,3%). Ingen systematiske ændringer blev observeret mellem undersøgelsesdagene for muskelstyrke, mens flere fysiske funktionstests viste forbedringer, hvilket antyder en læringseffekt.

Konklusion

Zoledronsyre forhindrede eller begrænsede knogletab i rygsøjlen og hoften efter fedme kirurgi sammenlignet med placebo, hvilket tyder på zoledronsyre kan anvendes som forebyggende behandling af knogletab. Dog indikerer det reducerede knogletab i hoften og forhøjede CTX-1 niveauer, at en enkelt infusion pre-operativt ikke er tilstrækkelig til fuldt ud at forhindre knoglenedbrydelsen efter operationen. Der blev ikke observeret nogen beskyttende effekter af zoledronsyre på nogle af muskel endepunkterne. Resultaterne fra Studie 2 viste at reproducerbarheden var fremragende og der var lav grad af målestøj for de fleste anvendte målinger, hvilket gør det usandsynligt, at klinisk signifikante effekter af zoledronsyre er blevet overskygget af målestøj.