Understanding P-glycoprotein inhibition from a molecular basis – development of rational design strategies for P-glycoprotein inhibitors

Udviklingen af nye lægemidler er en dyr og tidskrævende proces, som i nyere tid er præget af mislykkede kliniske forsøg. Af denne grund er der blevet udviklet et stort antal metoder til computerbaseret lægemiddeludvikling (CADD) for at vejlede og fremskynde designet af nye lægemidler. Dog har disse metoder ofte kun begrænset gyldighed, som resulterer i, at de ikke formår at reproducere og forudsige eksperimentelle resultater, hvilket skaber skepsis omkring deres værdi.
Med tilblivelsen af ultra-store make-on-demand biblioteker med mange millioner molekyler er der dog blevet skabt ny værdi for virtuelle screeningsværktøjer til at prioritere og optimere molekyler til eksperimentel afprøvning. Denne afhandling afdækker implementeringen og udviklingen af værktøjer til at accelerere den virtuelle screening af biblioteker med milliarder af molekyler for at finde nye inhibitorer af P-glykoprotein (P-gp) - et ATP-drevet transportprotein involveret i cellulær effluks af mange lægemiddelsoffer.
P-gps involvering i multi-lægemiddelresistent (MDR) i kræft har gjort det til et meget udforsket mål for udviklingen af ny medicin siden dets opdagelse for 50 år siden. Da de fleste projekter, der retter sig mod P-gp, har resulteret i store hydrofobe molekyler, der binder sig til P-gps promiskuøse substratbindingssted, men som ikke viser virkning i kliniske forsøg, undersøger denne afhandling potentialet i virtuelt at screene milliarder af molekyler for deres affinitet overfor områder på P-gps nukleotidbindende domæner (NBD). Mere specifikt accelereres disse virtuelle screeninger gennem aktiv læring (AL) og ramp-up AL for at finde forbindelser med fremragende docking-scorer mod fem forskellige områder. Docking til et af disse områder fører til særligt lovende lead-lignende molekyler, hvor det bedste har en IC50 værdi under en µM i et Calcein-AM assay, og er dermed en lovende skabelon for yderligere optimering.
Ud over at introducere ramp-up AL-strategien, introducerer afhandlingen også Space-GA - et nyt screeningsværktøj, der udnytter en genetisk algoritme (GA) og søgeværktøjet SpaceLight til at udføre dockingscreeninger af billioner af molekyler. SpaceGA er således et lovende nyt værktøj til at udnytte det fulde potentiale af de kommercielle bibliotekers vækst i bestræbelserne på at finde bedre P-gp inhibitorer.