Traumatic brain injury induced motor deficits: novel neural and muscular mechanisms

Traumatiske hjerneskader, er en af de ledende årsager til handikap hos voksende. Det forårsager strukturelleskader i forskellige regioner af hjernen, hvilket resulter i motorisk deficits, der manifesteres som fx positurasymmetri. Motorisk deficits har stor indflydelse på dagligdagens aktiviteter, men der er stadig ingen effektivbehandling, til at genoprette de motoriske funktioner. Man regner med, at en af årsagerne bag de nedsattemotoriske funktioner, er plastiske ændringer i rygmarven, men mekanismerne bag ændringerne er stadige stortset ukendte, og menes at være adskillige. De plastiske ændringer af rygmarven, involver med storsandsynlighed ændringer i monoamin systemet, regulering af neurotransmitter og ændringer i reflekser.Hjerneskader forårsager sandsynligvis ændringer i de kortikospinale baner, som er en af de store nervebaner,der kontrollerer de frivillige motoriske bevægelser, og alt efter størrelsen på skaden, kan den bevirke tilreduktion af projektioner fra motor cortex til rygmarven. Hjerneskaden kan formentligt også resultere iændringer i monosynaptisk og polysynaptisk reflekser, hvilket kan have betydning for de symptomer, somfølger motorisk deficits. Ændringer i opioidsystemet, kan også have betydning for formationen af positurasymmetri. Afhængigt af opioidtypen, kan en administration af opioid agonister medføre formationen afpositur asymmetri, mens bestemte opioid antagonister, kan reducere asymmetrien. Serotonin receptorer irygmarven spiller en vigtig rolle, for reguleringen af motor kontrol. Det har vist sig, at disse receptorer erinvolveret i nedsatte motoriske funktioner, der kommer efter en rygmarvsskade og det kan formodes, atlignende ændringer i receptorerne også forekommer efter en hjerneskade. En anden mekanisme involveret imotorisk deficit og positur asymmetri, kan være ændringer i muskelvævet. Studier om cerebral parese, enanden lidelse med skade i de kotikospinale baner, har vist en stigning i muskel stivhed, og en opregulering aflaminin og collagen i den ekstracellulære matrix. Om en hjerneskade også resulterer i ekspressionensændringer af den extracellulær matrix, er ukendt.

Formålet med denne afhandling er at, tilføje viden omkring de plastiske ændringer, der sker i rygmarven og det perifer væv efter en hjerneskade. Vi vil undersøge formationen af positur asymmetri efter en hjerneskade og de underliggende mekanismer, hvilket inkludere ændringer af polysynaptisk reflekser i bagbenene, ændringer af serotonin 2A og 2C receptorer i rygmarven og ændringer af den extracellulær matrix i bagbenenes skelet muskulaturen. Ydermere vil vi afdække den rolle opioid systemet har, i dannelsen af bagbens positur asymmetri, ved brug af forskellige opioid receptorer antagonister.

I manuskrift I viste vi, at en hjerneskade danner bagbens positur asymmetri, danner asymmetriske ændringer af de polysynaptiske reflekser i bagbenene, og øger den modstand bagbenene skal bruge for at strækkes. Asymmetrien i bagbenene, var bibeholdt efter en komplet spinal transection. Desuden resulterede en
hjerneskade, i ændringer af ekspressions mønsteret af neuroplastiske gener, i den lumbale rygmarv.

I manuskrift II viste vi, at naloxon, den ikke-selektive opioid antagonist, og selektive opioid antagonister (naltrindol, nor-binaltorphimin and β-funaltrexamin), blokere formationen af bagbens asymmetri. Derudover viste vi, at administration af naloxon, danner et asymmetrisk polysynaptisk refleks respons, mellem samme og modsatte side af hjerneskaden. Til sidst viste vi, at en hjerneskade skaber en forstyrrelse af opioid gen
ekspressionen, sammenlignet med ekspressionen af neuroplastisk-relaterede gener.

I manuskrift III viste vi, at den positur asymmetri dannet efter en hjerneskade, ændre sig over 28 dage. En gåtest viste en ændring, i både skridtlængde og vinklen på bagbenspoten. En undersøgelse af ekspressionen af serotonin 2A og 2C receptorerne, viste ingen signifikant ændring mellem en hjerneskade og en kontrol operation, hvilket indikerer, at serotonin 2A og 2C receptorer ikke påvirker formationen af positur asymmetri.

I manuskrift IV viste vi, at en hjerneskade medfører en stigning i ekspression, af det ekstracellulære matrixprotein, laminin, i fire bagbens muskler (BP, EDL, PL og VL). Ingen ændring var fundet i ekspressionen af det extracellulære matrixprotein, collagen.

Det kan konkluderes, at flere forskellige mekanismer er involveret, i formationen af positur asymmetri i bagbenene. Disse mekanismer inkluderer ændringer i de polysynaptisk reflekser, opioid og neuroplastisk gen ekspression i rygmarven og ekspression af extracellulær matrix protein. Ydermere er opioidsystemet involveret i formationen og vedligeholdelse af positur asymmetri, derfor kan yderligere undersøgelser af opioidsystemet, måske lede til farmakologiske terapier gennem dette system.