Translational aspects of drug metabolism in inflammation and disease

Lægemidler udgør fundamentet i behandlingen af de fleste medicinske sygdomme. Enudfordring ved behandling med lægemidler er, at der kan være stor forskel i effekt ogbivirkninger blandt patienter. Til tider forhindrer dette en tryg og effektiv medicinsk behandling. Omsætningen af lægemidler (lægemiddelmetabolisme) påvirkes af interne ogeksterne faktorer, fx køn, genetik og påvirkning af andre lægemidler. Sygdom og inflammation kan også påvirke mængden og aktivitet af lægemiddelmetaboliserende enzymer.Men normaliseres aktiviteten af lægemiddelmetaboliserende enzymer, når inflammationen behandles? Denne afhandling søger at besvare dette spørgsmål og indeholder tre artikler med samlet fem studier.

Formålet med den første artikel var at undersøge den nuværende viden om, hvordan sygdom og inflammation påvirker lægemiddelmetaboliserende enzymer og lægemiddeltransportere. I en oversigtsartikel beskrev vi nuværende viden fra kliniske studier og humane cellemodeller. Vi finder, at inflammatoriske sygdomme og signalstoffer kan nedsætte aktiviteten af lægemiddelmetaboliserende enzymer, både i cellemodeller og i mennesker. Men, det er sjældent muligt at bruge den viden som opnås i cellemodeller til mennesker, fordi der i cellemodellerne bruges meget høje koncentrationer af inflammatoriske
signalstoffer.

Type 2 diabetes er forbundet med en lille grad af inflammation. I den anden artikel var målet at undersøge, hvordan diabetes og diabetesbehandling påvirker aktiviteten af lægemiddelmetaboliserende enzymer. Vi brugte Danske og Skotske registre til at bekræfte vores tidligere fund, at opstart af diabetesbehandling nedsætter den blodfortyndende effekt af lægemidlet warfarin. For at undersøge mekanismen bag denne effekt, udførte vi et klinisk lægemiddelforsøg blandt patienter med type 2 diabetes. I dette studie fandt vi, at omsætningen af lægemidler ikke ændrer sig hos patienter med type 2 diabetes når de opstarter diabetesbehandling. Det kan således ikke forklare påvirkningen af warfarins blodfortyndende effekt. Andre mekanismer må ligge til grund for denne effekt. 

Den tredje artikel undersøgte, hvordan biologiske lægemidler som direkte hæmmer inflammationen (interleukin-6 receptor hæmmere; sarilumab og tocilizumab) påvirker aktiviteten af lægemiddelmetaboliserende enzymer blandt patienter med leddegigt, en sygdom med stor grad af inflammation. Studiet blev afsluttet tidligt og kun tre forsøgspersoner deltog i studiet. Signalstoffet interleukin-6 spiller en central rolle i reguleringen af lægemiddelmetaboliserende enzymer, og den direkte blokade med biologiske lægemidler giver en klinisk betydende stigning i aktiviteten af lægemiddelmetaboliserende enzymer. Men vi ser samtidig, at denne effekt kun er akut, og aktiviteten af lægemiddelmetaboliserende enzymer falder til udgangspunktet ved længere tids behandling. Disse resultater blev bekræftet i et studie med blodprøver fra Dansk Reuma Biobank. Denne nye observation bør bekræftes i en større gruppe. 

Vores studier understreger, at der er stor variation i evnen til at omsætte lægemidler og påvirkningen fra inflammation er bestemt af inflammationens sværhedsgrad og typen af behandling rettet mod inflammation. Vi kunne ikke bekræfte, at påvirkning af lægemiddelmetaboliserende enzymer er involveret i den nedsatte blodfortyndende effekt som vi ser blandt brugere af warfarin når de starter diabetesbehandling. Yderligere studier er nødvendige for at forstå denne effekt. Blandt tre patienter med leddegigt så vi, at aktiviteten af lægemiddelmetaboliserende enzymer stiger, når patienter starter biologisk behandling. Men effekten er kun midlertidig. Samlet set bidrager vores resultater til en bedre forståelse af interaktioner mellem sygdomme og lægemidler. Yderligere studier er nødvendige for at forstå de mekanismer som ligger til grund for, at inflammation påvirker lægemiddelmetaboliserende enzymer. Derudover mangler vi stadig viden, som kan understøtte personlig medicin til den stigende gruppe af patienter som lider af inflammatoriske sygdomme.