Transcriptional Networks Controlling Triple-Negative Breast Cancer Progression

Publikation: AfhandlingPh.d.-afhandling

Abstract

Mange forskellige molekylære mekanismer ansvarlige for forskellige cancer typers opståen er blevet kortlagt,hvorved der i mange tilfælde af cancer er specifikke behandlingsmuligheder tilgængelige. Dette er dog ikke tilfældet for metastatisk cancer, som repræsenterer en terminal sygdom der anses for uhelbredelig. Triple-negativbrystkræft (TNBC) er en særlig aggressiv subtype af brystkræft, som repræsenterer exceptionelt proliferativetumorer der ofte har metastatisk potentiale. Diagnosen af TNBC er baseret på manglen på biomarkører forbrystkræft subtyperne ER-positive og HER2-positive, og som herved illustrerer en problematisk mangel på viden omkring de patofysiologiske mekanismer der styrer TNBC. TNBC tumorer er meget heterogene, hvorvedkun få overlappende karakteristika er blevet identificeret. En af disse er en tendens til meget høj udtryk afonkogenet MYC, som er upreguleret i >70% af alle cancere. På trods af dette, er det ikke medicinsk muligt atramme MYC, og man har ikke fuldt ud forstående for, hvordan MYC regulerer genekspression i cancer. Dvs.på trods af yderst klinisk relevans, så er mekanismerne der styrer TNBC fortsat ukendte og derfor er kemoterapiden mest almindelige, og i mange tilfælde den eneste mulige behandlingsform af TNBC. Der er herved kritiskbrug for at opnå forståelse for de underliggende mekanismer der styrer TNBC.

Forskningsresultaterne præsenteret i denne afhandling er delt op i to dele. I del I (Appendix I) var vores formål at identificere og herefter mekanistisk undersøge transkriptionelle regulatorer i TNBC. Til dette anvendte vi en teknik der, baseret på massespektrometri, muliggjorde identificering af transkriptionelle proteiner associeret med aktive genomiske regioner i TNBC celle linjer. Herefter anvendte vi forskellige genomiske teknikker til at
undersøge forandringer i DNA-bindingsmønstre, kromatin tilgængelighed og genekspression i forbindelse med
ligand behandling, siRNA-medieret knockdown, og/eller hæmning af udvalgte transkriptionelle faktorer. Med dette har vi kortlagt et netværk af transskriptionsfaktorer i TNBC bestående af glukokortikoid receptoren (GR), GATA6, MYC, Fra-1 og c-Jun. Vi viser at på trods af, at disse overlapper i deres DNA- bindingsmønstre, så regulerer de forskellige cancer-associerede genprogrammer. Dog er de alle afhængige af kromatin remoduleringskomplekset SWI/SNF til at åbne og modulere tilgængeligheden af kromatin. Vi viser tilmed at ved, at hæmme
SWI/SNF komplekset bliver cancercellerne mere sensitive overfor kemoterapi, samtidig med at deres evne til at dele sig og invadere blokeres. Dette illustrerer herved potentialet ved farmakologisk at kunne hæmme SWI/SNF komplekset i TNBC.

I del II (Appendix II) var vores formål at undersøge MYC’s rolle på såkaldte enhancere i cancer, for herved at kortlægge den underliggende molekylære mekanisme styrer funktionen af MYC i disse områder. Modsat MYC’s veldefinerede rolle på promotere, så er MYC’s rolle på enhancere blevet anset som værende et ikke-funktionelt biprodukt af MYC overekspression. Vi viser i dette studie det modsatte: at MYC-binding på enhancere er med til at drive cancerspecifikke genprogrammer som har prognostisk værdi og hermed er funktionelt vigtig. Dette indikerer herved, at MYC-binding på enhancere spiller en kritisk rolle i cancer. Vi viser at dette er styret gennem en MYC-medieret rekruttering af GCN5 og KDM3A, som inducerer et epigenetisk skrift fra H3K9me1/2 til H3K9ac på MYC enhancere. Dette medfører rekruttering af BRD4, som faciliterer rekruttering af RNAPII. Vi foreslår herved en ny model for MYC’s rolle i cancer, hvor MYC-binding på enhancere, og ikke promotere, er essentiel for dens evne til at fremme udviklingen af cancer.
OriginalsprogEngelsk
Bevilgende institution
  • Syddansk Universitet
Vejledere/rådgivere
  • Siersbæk, Rasmus, Hovedvejleder
Dato for forsvar10. feb. 2023
Udgiver
DOI
StatusUdgivet - 17. apr. 2023

Note vedr. afhandling

Afhandlingen kan læses på SDUs bibliotek. 

Fingeraftryk

Dyk ned i forskningsemnerne om 'Transcriptional Networks Controlling Triple-Negative Breast Cancer Progression'. Sammen danner de et unikt fingeraftryk.

Citationsformater