The neurobiological effects of work-related stress

Baggrund
Nylige nationale undersøgelser viser en kontinuerlig stigning i forekomsten af stress. I perioden fra 2010 til 2021 er andelen der scorer højt på stressskalaen i Danmark steget fra 20,8 % til 29,1 %.1 Samme tendenser observeres på internationalt plan, hvor mere end 40 % af de voksne i en undersøgelse foretaget i over 100 lande, har følt sig stressede inden for de seneste par dage.2 Arbejdsrelateret stress er en væsentlig faktor både i sundhedsmæssigt og økonomisk perspektiv og er en væsentlig byrde i relation til tabt produktion og arbejdsfortjeneste i vores samfund. Som sygdom medfører arbejdsrelateret stress forskelligartede symptomer herunder nedsat kognitiv funktionsevne, humørsvingninger og endda kropslige problemstillinger. Alligevel ved man meget lidt om, hvordan stress påvirker den menneskelige hjerne.

NeuroWAD projektet er rettet mod de neurobiologiske effekter af arbejdsrelateret stress i den menneskelige hjerne, og anvender teknologierne Positron Emission Tomography (PET) og Magnetic Resonance Imaging (MRI), med fokus på nuklearmedicin. Projektet er baseret på en tværfaglig ramme, der omfatter områderne Arbejdsmiljø, Psykiatri, Neuroimaging og Genotype detektion. Studiepopulationen udgøres af stresspatienter der opfylder kravene for inklusion i kognitiv terapi på Afdelingen for Arbejdsmedicin på Odense Universitetshospital, som sammenlignes med raske kontroller. 

For at indsamle og kombinere data på tværs af disse felter udviklede projektet sig gennem tre hovedfaser.

I første fase blev projektet og den originale protokol udviklet (Artikel I). Derudover blev der gennemført et systematisk review af studier der har undersøgt de neurobiologiske effekter af arbejdsrelateret stress med (PET) neuroimaging og de radioaktive sporstoffer 2-[ 18F]fluoro-2-deoxyD-glucose (FDG) og [11C]Raclopride, henholdsvis som mål for neural aktivitet og mål for receptor bindingspotentiale af neurotransmitteren dopamin (Artikel II).

Anden fase begyndte med en række statiske hviletilstands (baseline) scanninger med FDG, som sammenligner stress patienter med raske kontroller. Denne serie indeholdte yderligere COMT Val158Met polymorfisme-genotypebestemmelse, som undersøger muligheden for genetiskbestemt stress-modstandsdygtighed relateret til dopamin. (Artikel III). Stresspatienterne blev inden skanning screenet i overensstemmelse med kliniske procedurer i forhold til psykosociale stressfaktorer i deres arbejdsmiljø, mental sundhed og mulige konfunderende faktorer. Den mentale helbredstilstand for alle deltagere blev yderligere vurderet ved hjælp af Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry (SCAN) interview på selve skanningsdagen. Anden fase inkluderede derudover et eksplorativt metode studie (Artikel IV). Dette var designet til at udvikle og teste en ny funktionel FDG (fFDG) scanningsapplikation til måling af relative ændringer i hjernens glukoseforbrug på individniveau som resultat af en aktiveringsopgave. Denne serie indeholdte også funktionel MR (fMRI), som supplement til fFDG skanningerne og sammenligning mellem de to modaliteter. Studiet anvendte en motorisk opgave som aktiveringsparadigme.  

Baseret på det eksperimentelle setup og den eksplorative udvikling i projektets fremdrift fase tre kombinerede og kompilerede erfaringerne og resultaterne fra første og anden fase i overensstemmelse med målene i den originale protokol. Denne skanningsserie resulterede i funktionelle scanninger af syv stresspatienter og ni raske kontroller. Disse skanninger repræsentere et ’proof of concept’-paradigme med fokus på funktionelle aktiverings-PET-skanninger i relation til hjernens kognitive og affektive funktioner. Aktiveringsparadigmet i tredje fase var baseret på den neuropsykologiske Stroop-test. Hver deltager gennemgik to på hinanden følgende funktionelle scanninger, henholdsvis med FDG til analyse af opgaveaktiveret neuralaktivitet målt ved af cerebral glukoseoptag (fFDG) og [11C]Raclopride som receptor D2 dopamin antagonist til evaluering af bindingspotentiale for dopamin. Derudover blev dataindsamlingsprocessen i tredje fase suppleret med udvikling af en automatisk screeningsdatabase, et Screen for Cognitive Impairment in Psychiatry (SCIP) interview og yderligere MR-skanningssekvenser. 

Resultater
Første fase udmøntede sig i protokolartiklen: “Neurobiological effects of work-related stress: Protocol for a case-control neuroimaging study”, samt det systematiske review, hvor litteraturgennemgang ikke fandt nogen relevante artikler ved søgning i seks databaser.

Anden fase viste at stresspatienter scorede signifikant forskellige fra de raske kontroller i 18 målepunkter af 159 i SCAN-interviewet, som i NeuroWAD projektet afdækker deltagernes symptomer på skanningsdagen. De statiske FDG-scanninger indikerede små områder med nedsat glukoseforbrug i hviletilstand hos stresspatienter, primært lokaliseret i hvid substans i frontallappen. I COMT-genotype detektionen var stresspatienter hovedsageligt repræsenteret i de to grupper med homozygote alleler, hvorimod raske kontroller hovedsageligt var placeret i gruppen med heterozygote alleler. I metodestudiet viste resultaterne en stigning i glukosemetabolismen målt ved fFDG i peak-området med 36,3-87,9 % (gennemsnit 62,0 %) under aktivering, på intra-subjekt niveau, og visuel overordnet regions sammenfald med fMRI BOLD resultatet, omend med nogen uoverensstemmelse på detaljeniveau. 

Tredje fase kompilerede læring fra de tidligere faser i et enkelt forskningsparadigme. Herunder automatiseret rekruttering og arbejdsmiljøscreening, psykiatriske interview, SCIP kognitiv test, præstationslog af Stroop-test aktiveringsopgave udført under de funktionelle hjernescanninger med FDG, Raclopride, fMRI og tilføjelser af yderligere MR-sekvenser. Dataindsamlingen er afsluttet og omfatter mere end 300 unikke datasæt fra, der er indbyrdes forbundne på tværs af de tværfaglige områder i NeuroWAD projektet. Dataanalyse er endnu ikke påbegyndt.

Konklusion
Formålet med NeuroWAD projektet var at udføre en tværfaglig undersøgelse af de neurobiologiske effekter af arbejdsrelateret stress i den menneskelige hjerne, og herved etablere en defineret og implementeret eksperimentel forsøgsopsætning. Dette har på nuværende tidspunkt resulteret i fire artikler, der illustrerer kompleksiteten af at bygge bro mellem psykosocialt arbejdsmiljø, aspekter af genetik og de avancerede principper for PET/MRI neuroimaging. Baseret på den indledende screening af stresspatienter erfarede vi, at udviklingen i sygdomsforløbet af stresstilstanden er multifaktoriel, og vores forståelse af ætiologien og vores deltageres situation krævede en dyberegående undersøgelse. Ligeledes er udviklingen af den nye metode til udførelse af funktionelle PET-scanninger, til måling af opgavefremkaldte ændringer i neural aktivitet i hjernen på individniveau, et lovende fremskridt i undersøgelsen af fysiologien af hjernefunktioner, hvilket løfter abstraktions- og informationsniveauet ud over statiske PET- og fMRI-scanninger.