The impact of age and comorbidity on effect of treatment, adverse effects, and quality of life in Danish lung cancer patients receiving immunotherapy

Bidragets oversatte titel: Undersøgelse af danske lungekræftpatienter i behandling med immunterapi. Effekt og bivirkninger i relation til alder, helbred og livskvalitet.

Birgitte Bjørnhart

Publikation: AfhandlingPh.d.-afhandling

Abstract

I 2022 er lungecancer både den hyppigste og mest dødelige cancersygdom i Danmark. De fleste patienter er≥ 70 år på diagnosetidspunktet, og sygdommen er oftest uhelbredelig på dette tidspunkt. Livsforlængendekemoterapi var tidligere standard behandling til disse patienter. Dette dog uden væsentlig forbedring aflangtidsoverlevelsen, siden de fleste patienter døde inden for et år efter diagnosen. I 2015 blev behandlingmed immunterapi (immune check-point inhibitorer) (ICI) godkendt til behandling i Danmark i patientgruppenmed avanceret/metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC). Siden da bruges ICI til flere og flere patienteri daglig klinisk onkologisk praksis (real-world). I de randomiserede studier (RCT), som førte til godkendelsenaf ICI, er overlevelsen med ICI forbedret betydeligt i forhold til behandling med standard kemoterapi alene.Men real-world patienter kan være anderledes end patienter, der opfylder kriterier til at indgå i RCTs. De kanvære ældre, have mere komorbiditet eller mere udbredt dissemineret sygdom såsom hjernemetastaser(BrM). På baggrund heraf kan deres risiko for at udvikle flere, alvorligere eller andre bivirkninger være højereend for patienter, der indgår i RCTs. Disse bivirkninger inkluderer immunfremkaldte bivirkninger (irAEs) ellerandre sygdomme såsom blodpropper i venesystemet (VTE). Denne afhandling har derfor et særligt fokus påde patientgrupper, der ikke er velundersøgte i RCTs i forhold til effekt og bivirkninger ved ICI.

Formål og de studier der indgår i denne afhandling: At undersøge effekt og bivirkninger ved livsforlængende ICI i ikke velundersøgte grupper af patienter med advanceret/metastatisk stadium af NSCLC.

CTCAE: Generelle toxicitetskriterier for bivirkninger, CTVPA: Computer tomografi venografi og angiografi skanning, MR-C: Magnetisk resonans skanning af hjernen, OS: Overlevelse, PFS: Progressionsfri overlevelse. 

Resultater: Studie I: Patienternes gennemsnitlige (median) alder var 66 år (IQR 59-71), 39% had Charlsons komorbiditets index score (CCIS) ≥ 2 og 18% var kendt med BrM forud for første ICI. Median opfølgningstid på 15.7 mdr (range 7.0-40.1), gav en median OS (mOS) på 11.5 mdr for patienter som fik ICI i ≥ 2 linie (HR 2.6, [95% CI: 1.3-5.0], p=0.005) versus ”ikke nået” for dem, der fik ICI i første linie. For patienter med BrM var mOS 8.2 mdr (HR 1.38 [95% CI: 0.7-2.5], p=0.37). Ophør med ICI pga. irAEs grad 3-5 alene skete for 24% af patienterne. Colitis/diarré og pneumonitis var de hyppigste bivirkninger uafhængigt af BrM status. Alder og BrM ved baseline var ikke forbundet med mere irAE eller med nedsat OS. 

Studie II: MR-C som screening fandt at 28% af patienterne havde BrM ved start på ICI. Af dem havde 43% symptomer herpå. Patienter med BrM havde en signifikant lavere median alder og signifikant hyppigere adenokarcinom. For dem med BrM, som fik ICI med eller uden lokal behandling af BrM (radioterapi eller kirurgi) inden for de første 6 uger, havde henholdsvis 38% og 50% intracerebralt respons ved første MR-C vurdering. Median opfølgningstid var 23.3 mdr [IQR 16.4-30.2] og mOS for patienter med BrM var 15.7 mdr (95% CI: 7.8-24.3) og 22.4 mdr (95% CI: 16.2-26.3) for patienter uden. For patienter med lokalt ubehandlede BrM, var mOS 20.5 mdr (95% 4.9-NR) med en varighed af intrakranielt respons på 16.7 mdr (95% CI: 0.7-NR). Lavere programmeret dødsreceptor-1 (PD-L1) tumor proportions score (TPS) <50%, og knoglemetastaser, men ikke BrM var statistisk signifikante negative prædiktorer for både PFS og OS. Baseline quality of life (QoL) var sammenlignelig for patienter med og uden BrM. En signifikant forbedring af QoL ved 9 uger blev fundet for patienter uden BrM. 

Studie III: Med en median opfølgningstid for VTE på 16.5 mdr (IQR 6.7-35.6), fandtes en kumulativ VTE rate ved 1, 3, 6, og 12 mdr på 8%, 10%, 15%, 20% for kohorte A og 1%, 4%, 5%, 10% for kohorte B. Recidiverende VTE udgjorde henholdsvis 52% and 37% i kohorte A og B. Median OS for udvikling af VTE under ICI eller ej for den sammenlagte kohorte A+B var 9.4 mdr (95% CI: 5.0-16.0) for patienter med VTE og 16.2 mdr (95% CI: 14.3-18.7) for dem uden. I multivariabel analyse justeret for linie af behandling, performance status (PS) 0-1 vs ≥ 2 og PD-L1 ekspression ≥50% vs < 50% fandtes en HR på 1.69 (CI 95 % 1.20-2.38), p=0.003). Risikofaktorer for udvikling af VTE var tidligere VTE, og ICI givet i første linie. 

Konklusion

Baseret på resultaterne i denne afhandling, findes der vigtige forskelle mellem real-world og RCT populationer. Trods disse er overlevelsen for real-world patienter behandlet med ICI også tydeligt forbedret i forhold til tal fra tidligere kemoterapi behandlede patienter, særligt i første linie. OS og PFS ved ICI i første linie for real-world patienter er dog lidt ringere sammenlignet med RCTs. Flere real-world patienter har grad 3-4 irAE, som fører til ophør med ICI, eftersom 26-40% stopper pga irAE alene eller i kombination med andre grunde. ICI tåles dog bedre end kemoterapi, når man sammenligner med tal fra tidligere standard regimer. Højere alder eller BrM havde ikke signifikant indflydelse på effekt af ICI eller førte til mere grad 3-5 irAEs. Moderat til svær komorbiditet (CCIS ≥2) nedsatte ikke effekten af ICI, men komorbiditeter kan bidrage til øget og anden mængde ad irAE. BrM ved start på ICI var meget hyppig (~25%) og denne gruppe af patienter er meget heterogene med forskellig prognose pga. forskellig tendenstil at respondere på ICI. For subgrupper af patienter med BrM, er langvarigt intrakranielt respons muligt ligesom de har en god langtidsoverlevelse, der er sammenlignelig med den for patienter uden BrM. Derfor er det vigtigt, at patienter med BrM nu og i fremtiden inkluderes i RCTs i tilstrækkeligt antal. Øget fokus på risiko for VTE udvikling under ICI er nødvendig, eftersom incidensen af VTE er mindst lige så høj som ved behandling med kemoterapi, som i sig selv har egenskaber, der kan fremprovokere blodpropper. Særligt fokus skal være på patienter kendt med tidligere VTE, og patienter behandlet med ICI I første linie, hvor risikoen for VTE er størst.
Bidragets oversatte titelUndersøgelse af danske lungekræftpatienter i behandling med immunterapi. Effekt og bivirkninger i relation til alder, helbred og livskvalitet.
OriginalsprogEngelsk
Bevilgende institution
  • Syddansk Universitet
Vejledere/rådgivere
  • Schytte, Tine, Hovedvejleder
  • Holmskov, Karin, Bivejleder
  • Jørgensen, Trine Lembrecht, Bivejleder
  • Herrstedt, Jørn, Vejleder
Udgiver
DOI
StatusUdgivet - 20. sep. 2022

Note vedr. afhandling

Afhandlingen kan læses på SDUs bibliotek.

Emneord

  • lungekræft
  • immunterapi
  • overlevelse
  • real-world
  • livskvalitet
  • komorbiditet

Fingeraftryk

Dyk ned i forskningsemnerne om 'Undersøgelse af danske lungekræftpatienter i behandling med immunterapi. Effekt og bivirkninger i relation til alder, helbred og livskvalitet.'. Sammen danner de et unikt fingeraftryk.

Citationsformater