The eradication paradox: can stopping oral polio vaccine have negative consequences?

Introduktion
”Én dråbe kan redde mange liv” har været sloganet for de orale poliovaccinekampagner (OPVkampagner). Deres mål det har været at udrydde poliovirusset globalt gennem vaccination af alle børn under 5 år i polio-endemiske områder. I de seneste tre årtier har der derfor været mange OPVkampagner målrettet mod børn under 5 år. Samtidigt har der været et bemærkelsesværdigt fald i børnedødeligheden af børn under 5 år.

Ifølge det nuværende paradigme for vacciner har de to faktorer, OPV-kampagner og faldet i børnedødelighed, ikke noget med hinanden at gøre. Vild poliovirus er næsten udryddet, og der har derfor været meget lidt sygdom fra poliovirus at beskytte imod. Derudover er polio sjældent en dødelig sygdom. Epidemiologiske undersøgelser har imidlertid vist, at levende vacciner som OPV, kan have gavnlige uspecifikke effekter, der giver beskyttelse mod andre infektioner end den, de oprindeligt er designet imod.

 Vi undersøgte derfor, om OPV-kampagner kan have været en del af årsagen til det markante fald i børnedødelighed. Reddede "én dråbe" flere børns liv, end nogen havde forestillet sig?

Metode
Vi evaluerede kvaliteten af OPV-kampagneinformationen ved at sammenligne kampagneinformation fra forskellige kilder. Vi sammenlignede kampagneinformation fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO) og The Rotary Foundation (Rotary), indsamlet til administrative formål, med kampagneinformation indsamlet af lokale sundheds- og demografiske overvågningssystemer (HDSS) (Artikel I). 

Ved hjælp af prospektive befolkningskohortedata, som blev indsamlet fra 2004 til 2019 i et landdistrikt i det sydøstlige Bangladesh af Chakaria HDSD, analyserede vi effekten af OPV-kampagner på dødelighed blandt fra børn fra 2. levedag til det fyldte 3. år. Det gjorde vi ved at sammenligne dødelighed for de enkelte børn efter versus før OPV-kampagner (givet uden andre interventioner) i Cox proportional hazards modeller, justeret for alder, tendenser over tid og andre sundhedsinterventioner givet i samme periode (Artikel II). I Chakarias HDSS data fra 2012 til 2019 analyserede vi endvidere effekten af OPV-kampagner på forskellige dødsårsager (Artikel III).

I tre lodtrækningsstudier (RCT'er) af en tidlig 2-dosis mæslingevaccine (MV) strategi i Guinea-Bissau udført fra 2003 til 2019, undersøgte vi, om OPV-kampagner ændrede dødelighedseffekten af RCTinterventionen. Desuden undersøgte vi overordnet effekten af OPV-kampagner på børnedødeligheden (Artikel IV).

I prospektive befolkningskohortedata fra 2002 til 2014 fra et byområde i Bissau, som blev indsamlet af Bandim Health Project HDSS, modellerede vi effekten af OPV-kampagner på dødeligheden blandt børn under 3 år i to forskellige kontrafaktiske scenarier. Vi antog, at børn aldrig eller altid havde modtaget OPV fra kampagner, som alternativ til den originale eksponering af OPV-kampagner (Artikel V). 

Til sidst sammenfattede vi evidensen for uspecifikke effekter af OPV og OPV-kampagner. Nøgleobservationer var dels de observationer, som vi har genereret i denne ph.d.-afhandling, dels observationer fra den eksisterende videnskabelige litteratur. Observationerne stammede fra forskellige datasæt med forskellige underliggende bias-strukturer. Vi genererede flere alternative hypoteser og triangulerede hvilken hypotese, der kunne give den bedste forklaring på evidensen.

Resultater
Med hensyn til kvaliteten af forskellige kilder til kampagneinformation, fandt vi, at kampagnedataene indsamlet af WHO var ufuldstændige og nogle gange forkerte. Dette var særligt tilfældet for A-vitamin-kampagner, som ofte bliver givet sammen med OPV. Det vil derfor potentielt kunne give anledning til fejlagtige konklusioner, hvis man kun bruger WHO’s data til at teste effekten af OPV-kampagner, hvor OPV blev givet som den eneste intervention. Bruger man WHO’s data vil det kunne lede til misklassifikation af kampagner, om OPV blev eller ikke blev givet sammen med Avitamin-kampagner. Rotary havde bedre data på OPV-kampagner, men de havde kun indsamlet information om OPV-kampagner og ikke om andre interventioner.

I Chakarias HDSS data konfirmerede vi tidligere fund fra Afrika. Ligesom tidligere fandt vi, at OPVkampagner var forbundet med en samlet reduktion af børnedødeligheden mellem 2. levedag og 3. fyldte år på 31% (95% konfidensinterval (CI): 10-48%) når tid efter vs. før OPV-kampagner blev sammenlignet. Ingen anden kampagnetype havde lignende gavnlige effekter. Den gavnlige effekt af OPV-kampagner blev primært forklaret med en signifikant reduktion i dødsfald forårsaget af luftvejsinfektioner, hvor reduktionen var 62 % (95% CI: 20-82%).

I tre RCT'er fra Guinea-Bissau interagerede OPV-kampagner med den tidlige 2-dosis MV-strategi. Blandt de børn, der ikke havde modtaget kampagne-OPV før indrullering, var 2-dosis/1-dosis MV hazard ratio (HR) 0,79 (95% CI: 0,62-1,00), mens den tilsvarende HR for dem, der havde modtaget kampagne-OPV før indrullering var 1,39 (95% CI: 0,97-1,99) (test af heterogenitet, p=0,01). Disse effekter blev yderligere forstærket af kampagne-OPV efter indrullering og af at have modtaget OPV0 inden for to uger efter fødslen. En gavnlig effekt af at modtage OPV-kampagner blev fundet blandt børn, der fik én dosis MV. Her var hver yderligere dosis af kampagne-OPV forbundet med en HR på 0,85 (95% CI: 0,76-0,95). Den modsatte tendens blev set i 2-dosis-gruppen, hvor HR var 1,09 (95% CI: 0,96-1,23) for hver yderligere dosis kampagne-OPV (test af heterogenitet, p<0,001).

Fra 2002 til 2014 fulgte Bandim Health Project i Guinea-Bissau prospektivt en kohorte på 55.814 børn mellem 2. levedag og 3. fyldte år. I løbet af denne tid døde 2.834 børn (5,1%). Dødeligheden af alle årsager faldt over perioden med 69%. Ved at sammenligne et scenarie, hvor børn aldrig havde været udsat for OPV-kampagner med den oprindelige eksponering, forudsagde vores model (i 1.000 simuleringer) at børnedødelighed af alle årsager gennemsnitligt var 9,9% (95% CI: 5,1-14,5%) lavere på grund af de gennemførte OPV-kampagner. Dette svarede i absolutte tal til et gennemsnit på 292 dødsfald (2,5-97,5% kvartiler: 148-435) afværget af de gennemførte OPV-kampagner inden for HDSS området. Antallet af afværgede dødsfald blev yderligere øget til 939 dødsfald (2,5-97,5% kvartiler: 803-1.082), hvis børn altid havde været eksponeret for OPV-kampagner, sammenlignet med scenariet, hvor ingen børn havde været eksponeret for OPV-kampagner.

Konklusion
De foreliggende resultater fra Guinea-Bissau og Bangladesh bekræfter tidligere fund af gavnlige uspecifikke effekter af OPV-kampagner. Triangulering af observationerne peger på, at gavnlige uspecifikke effekter af OPV og OPV-kampagner er den eneste plausible hypotese, der både kan forklare signifikant reduceret børnedødelighed af alle årsager, især dødsfald som følge af luftvejsinfektioner, og den ændrede effekt af en tidlig 2-dosis MV-strategi observeret konsistent i tre RCT'er. Modelleringen understøttede, at OPV-kampagner har haft en betydning i faldet af børnedødelighed i de sidste årtier. OPV-kampagnerne kan have sænket dødeligheden af alle årsager med omkring 10% i Guinea-Bissau, givet antallet af OPV-kampagner gennemført i landet.

Når vild poliovirus er udryddet, vil OPV, og dermed OPV-kampagnerne, blive stoppet. Dette er nu planlagt til at ske i 2026. Dette repræsenterer et paradoks, eftersom et stop af OPV også vil fjerne de 12 gavnlige uspecifikke effekter. Det er derfor afgørende at undersøge de gavnlige uspecifikke effekter af OPV yderligere og finde måder at forhindre de potentielle negative virkninger af at stoppe OPV.

For når der "ikke er flere dråber tilbage" til at redde børns liv, ved vi så, hvad der vil ske?