Supporting safe use of antibiotics: Penicillinase-resistant penicillins as inducers of drug metabolism and drug transport

Lægemiddelinteraktioner kan øge risikoen for bivirkninger og terapi svigt og kan føre til øgede sundhedsudgifter. Farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner kan forekomme viainduktion eller inhibition af lægemiddelmetaboliserende enzymer eller lægemiddeltransportere. I denne afhandling undersøgte vi de lægemiddelmetaboliserende enzymer og lægemiddeltransportere, der er involveret i lægemiddelmetabolismen og lægemiddeltransporten af de mest almindeligt anvendte orale lægemidler. Derudover fokuserede vi på to velkendte antibiotika, flucloxacillin og dicloxacillin. Vores hypotese var, at flucloxacillininducerer cytochrome P450 (CYP) enzymer og dicloxacillin inducerer lægemiddeltransporteren P-glycoprotein (P-gp). Derudover var hypotesen, at dicloxacillin kan føre til lægemiddelinteraktioner med en gruppe blodfortyndende lægemidler kaldet direkte orale antikoagulantia (DOAK).

I artikel 1 kortlagde vi de lægemiddelmetaboliserende enzymer og lægemiddeltransportere, der er ansvarlig for metabolismen og transporten af de 100 mest brugte orale lægemidler. Vi fandt, at 89 af de 100 undersøgte lægemidler undergår metabolisme via lægemiddelmetaboliserende enzymer og/eller er kendt for at blive transporteret af lægemiddeltransportere. Derudover er CYP3A4 det vigtigste lægemiddelmetaboliserende enzym, og P-gp er den vigtigste lægemiddeltransporter.

I artikel 2 undersøgte vi, om flucloxacillin inducerer CYP-enzymer i raske voksne og i humane leverceller. Vi udførte et randomiseret, to-periode, overkrydsnings-, klinisk farmakokinetisk studie, hvor vi inkluderede 12 raske voksne, der tog flucloxacillin i 31 dage. Vi fandt ud af ved brug af Basel cocktailen, at flucloxacillin er en svag inducer af CYP3A4 efter 10 og 28 dages kontinuerlig behandling med flucloxacillin. Dette blev bekræftet i in vitro studiet med humane leverceller. I det samme kliniske studie undersøgte vi, om flucloxacillin inducerer sin egen metabolisme efter 9 og 27 dages flucloxacillinbehandling, hvilket klassificeres som en autoinducer. Vi fandt, at flucloxacillin er en autoinducer i raske voksne, men vi kunne ikke afgøre den kliniske betydning af dette, da vi ikke kender den aktive metabolits mindst-hæmmende koncentration (MIC).

I artikel 3 var formålet at undersøge om dicloxacillin inducerer P-gp i raske voksne og humane tarm- og leverceller. Vi udførte et randomiseret, to-periode, overkrydsnings-, klinisk farmakokinetisk studie, hvor vi inkluderede 10 raske voksne, som tog dicloxacillin i 30 dage. Vi fandt, at koncentrationen af P-gp proben dabigatran etexilate og den aktive metabolit dabigatran faldt efter 10 og 28 dages dicloxacillin-behandling. I in vitro studiet så vi, at dicloxacillin øgede ekspressionen af P-gp. Baseret på disse resultater mener vi, at reduktionen i arealet under kurven (area under the curve, AUC) af dabigatran skyldes, at dicloxacillin inducerer tarm-P-gp. Derudover lavede vi et register-baseret studie i artikel 3. Vi undersøgte om samtidig behandling med dicloxacillin og DOAK fører til øget risiko for slagtilfælde/systemisk emboli. Vi inkluderede en kohorte af dicloxacillin-brugere, som samtidig blev behandlet med en DOAK (dabigatran etexilate, apixaban, edoxaban eller rivaroxaban). Vi fandt ingen øget risiko for slagtilfælde/systemisk emboli, når DOAK blev brugt samtidig med dicloxacillin.  

Størstedelen af de mest anvendte lægemidler metaboliseres af lægemiddelmetaboliserende enzymer og/eller er kendt for at blive transporteret af lægemiddeltransportere. Særligt er CYP3A4 og P-gp vigtige i disse processer. Flucloxacillin medfører en svag induktion af CYP3A4, og der bør udvises forsigtighed, når flucloxacillin administreres sammen med CYP3A4-substrater med et smalt terapeutisk interval. Flucloxacillin kan kategoriseres som en autoinducer, men den kliniske betydning er ikke kendt. Derudover inducerer dicloxacillin P-gp i tarmen, og der bør udvises forsigtighed, når dicloxacillin administreres med P-gp-substrater med et smalt terapeutisk interval. På trods af induktion af CYP3A4 og P-gp fører samtidig behandling med dicloxacillin og DOAK ikke til øget risiko for slagtilfælde/systemisk emboli, selvom DOAK metaboliseres af CYP3A4 og/eller transporteres af P-gp.