Sentinel node mapping with robotic assisted NIR fluorescent imaging and ICG in women with cervical cancer: SENTIREC CERVIX

Skildvagtlymfeknude (SLN) kortlægning er en mindre invasiv og mere nøjagtig procedure for kirurgisk stadieinddeling, som muligvis kan erstatte radikal pelvin lymfeknudefjernelse (PL) hos kvinder med tidlige stadier af livmoderhalskræft. Metoden er tidligere fundet at være sikker ved små kræftknuder i livmoderhalsen. Der savnes dog forsat viden om metodens nøjagtighed når den anvendes til kvinder med større livmoderhalskræft-tumorer (>20 mm). Der er ligeledes sparsom viden om den nøjagtige forekomst af lymfødem efter fuld lymfeknudefjernelse i bækkenet, og om hvorvidt SLN-kortlægning i sig selv medfører lymfødem selvom kun få lymfeknuder fjernes. Endelig er det uvist, hvordan forekomst af lymfødem påvirker kvindens livskvalitet. Det overordnede formål med denne Ph.d.-afhandling var at undersøge de kliniske aspekter af SLN-kortlægning, herunder teknikken, nøjagtigheden samt patient-rapporteret lymfødem hos kvinder med tidlige stadier af cervixcancer.

For at belyse disse formål gennemførte vi et multicenter pilot studie (Paper 1) samt et landsdækkende multicenter prospektivt kohorte studie (SENTIREC CERVIX) (Paper 2, 3, og 4).

I artikel 1, faciliterede vi landsdækkende struktureret kirurgisk træning ved centre, som varetager den kirurgiske behandling af livmoderhals- og livmoderkræft i Danmark for at sikre de kirurgiske færdigheder i SLN-kortlægningsteknikken. Hvert center skulle udføre minimum 30 procedurer i henhold til tidligere publiceret indlæringskurve. De fire centre udførte i alt 140 (range 30-46) procedurer efter en protokolleret introduktion i SLN-kortlægning. Den totale SLN-detektions rate var 91.3%, heraf 68.8% med detektion i begge sider af bækkenet. Den kumulative SLN-detektionsrate var over det forudsatte kriterium på 80% på tre centre fra inklusionens start, imens et center opnåede målet efter 20 procedurer.

I artikel 2, evaluerede vi SLN-kortlægning hos kvinder med tidlige stadier af livmoderhalskræft og undersøgte nøjagtigheden af SLN-kortlægning og fluorodeoxyglukose-positron emissions tomografi/computer tomografi (FDG-PET/CT) ved tumorer >20 mm. Vi inkluderede kvinder i et national prospektivt kohorte studie fra marts 2017 – januar 2021 til at gennemgå SLN-kortlægning i tillæg til deres standard operation. Kvinder med tumorer >20 mm gennemgik PL samt fjernelse af FDG-PET/CT positive lymfeknuder. Kvinder med tumorer ≤20 mm fik foretaget SLN kortlægning sammen med deres vanlige procedure. Vi beregnede SLN-detektionsrate og incidensen af lymfeknude metastaser hos alle patienter. Desuden, sensitivitet og den negative prædiktive værdi (NPV) af SLN-kortlægning samt sensitiviteten, specificiteten, NPV og den positive prædiktive værdi (PPV) af FDG-PET/CT. I alt inkluderede vi 245 kvinder. Heraf havde 38 kvinder (15.5%) lymfeknude metastaser. SLN-detektionsraten var 96.3%, med 82.0% bilateral detektion. Lymfeknudemetastaser blev identificeret hos 5.4% af 130 kvinder med tumorer ≤20 mm og hos 27.0% af 115 kvinder med tumorer >20 mm. I en stratificeret analyse på 103 kvinder med tumorer >20 mm havde 27 (26.3%) lymfeknude metastaser. Sensitiviteten af SLN-kortlægning ifølge algoritmen var 96.3% (95% CI 81.0-99.9%) og NPV 98.7% (95% konfidensinterval (CI) 93.0-100%). For FDG-PET/CT var sensitiviteten 14.8% (95% CI 4.2-33.7%), specificiteten 85.5% (95% CI 75.6-92.5%), NPV 73.9% (95% CI 63.4-82.7%), og PPV 26.7% (95% CI 7.8-55.1%).

I artikel 3, evaluerede vi om den reviderede Internationale Forbund for Gynækologi og Obstetrik (FIGO) 2018 stadieinddeling korrekt afspejler risiko for lymfeknudemetastaser hos kvinder med tidlige stadier af livmoderhalskræft. Vi tildelte kvinder med FIGO-2009 et nye stadium i henhold til FIGO-2018 stadieinddeling. I regressionsanalyser, undersøgte vi risiko-raten (RR) for FIGO 2018 stadier og tumor karakteristika og deres association med tilstedeværelse af lymfeknudemetastaser. I alt 54.7% af kvinderne blev tildelt et nyt stadium; på grund af tumorstørrelse og invasionsdybde hos 71.6% og på grund af lymfeknudemetastaser hos 28.4%. For hele populationen, var der i multivariat analyser associationen mellem lymfeknudemetastaser og følgende risikofaktorer; FIGO-2018 ≥ IB2 (RR 5.0, 95% CI 2.3-10.9, p < 0.001), forholdsmæssig invasionsdybde > 2/3 (RR 1.9, 95% CI 1.1-3.4, p = 0.03) samt invasion af lymfe- og karbanerne (RR 5.6, 95% CI 2.9-10.6, p < 0.001).

Endeligt undersøgte vi i artikel 4 forekomst af patient-rapporteret lymfødem og sværhedsgrad af lymfødem efter SLN-kortlægning alene og efter SLN og PL hos kvinder, som blev opereret for tidlige stadier af livmoderhalskræft. Vi undersøgte hvordan det at have lymfødem påvirkede kvindens livskvalitet. I alt 200 kvinder udfyldte validerede spørgeskemaer før operationen samt efter tre måneder. Forekomsten af lymfødem var 5.6% (95% CI 2.1-11.8%) hos kvinder som fik foretaget SLN-kortlægning alene og 32.3% (95% CI 22.9-42.7%) hos kvinder som også fik foretaget PL (p < 0.001). Lymfødem-symptomer påvirkede ikke fysisk ydeevne (p = 0.09) og udseende (p = 0.2) hos kvinder som fik foretaget SLN-kortlægning alene. Hos kvinder som fik foretaget SLN+PL, blev lymfødem-symptomer rapporteret alvorlige med nedsat fysisk ydeevne (p = 0.001) og udseende (p = 0.007). Der var en signifikant sammenhæng mellem at rapportere lymfødem og nedsat body image (p = 0.002), fysisk- (p = 0.008), rolle- (p = 0.04) samt social funktionsevne (p = 0.007) samt et højt niveau af træthed (p = 0.01) og smerter (p = 0.04).

Sammenfattende bidrager resultaterne fra denne afhandling med data af høj kvalitet om de kliniske og patientrelaterede aspekter af SLN-kortlægnings-proceduren hos kvinder med livmoderhalskræft. Vores studie har høj ekstern validitet da alle nationale kræftcentre deltog med en høj deltagelsesprocent. Vores resultater indikerer, at SLN-kortlægning er en velegnet stadieinddelingsmetode hos kvinder med helt tidlige stadier af livmoderhalskræft med tumorer ≤20 mm. SLN-kortlægningsmetoden viser høj grad af følsomhed ved tumorer >20 mm, under forudsætning af at SLN-algoritmen følges nøje. FDG-PET/CT bidrager begrænset til stadieinddeling hos kvinder med FIGO I stadier med tumorer ≤40 mm, og vi forslår at denne billeddiagnostiske undersøgelse reserveres til kvinder med lokalt avanceret sygdom. Den reviderede FIGO-2018 hvor der er fokus på invasionsdybde snarere end horisontal udbredelse, synes korrekt at afspejle risiko for lymfeknudemetastaser. Kvinder med invasionsdybde ≤5 mm har en lav risiko for lymfeknudemetastaser uanset tumor størrelse. Endelig viser vi, at kvinder som får foretaget SLN-kortlægning alene sjældent udvikler lymfødem, hvorimod kvinder som får foretaget supplerende PL rapporterer høj forekomst og sværhedsgrad af lymfødem. Tilstedeværelse af lymfødem påvirker adskillige aspekter af kvindernes funktionsevne og livskvalitet signifikant.

Det er vigtigt at forskning kan implementeres i den kliniske hverdag. Med denne afhandling blev SLN-kortlægning introduceret for kvinder med tidlige stadier af livmoderhalskræft i Danmark. Disse studier har bidraget til at ændre den danske nationale behandlingsstrategi for fjernelse af lymfeknuder hos kvinder med tidlige stadier af livmoderhalskræft. Den mere nøjagtige og mindre invasive SLN-kortlægningsteknik er nu implementeret som standard procedure og erstatter PL hos kvinder med tumorer ≤20 mm. For kvinder med tumorer >20 mm, er vores anbefaling at SLN-kortlægning er en nøjagtig metode for lymfeknude-stadieinddeling, som kan erstatte PL grundet den høje sensitivitet og øget detektion af lymfeknudemetastaser. Det skal dog pointeres, at grundet dette studies eksplorative natur afventes fremtidige resultater af tilbagefald- og overlevelse fra større studier inden der endeligt kan konkluderes på nøjagtigheden og den onkologiske sikkerhed af SLN-kortlægningsproceduren alene hos kvinder med tumorer >20 mm. Derfor anbefales SLN-kortlægning i kombination med PL hos kvinder med tumorer >20 mm. Denne anbefaling er nu tilføjet til de danske nationale retningslinjer for behandling af kvinder med cervixcancer.

Vores resultater vedrørende associationen mellem lymfeknudemetastaser og stadier i den reviderede FIGO-2018 stadieinddeling har bidraget med at understøtte de danske retningslinjer for behandlingsanbefalinger i tilpasningen til FIGO-2018. Vi bekræfter, at kvinder med FIGO-2018 ≥ IB2, forholdsmæssig invasionsdybde > 2/3, samt invasion af lymfe- og karbanerne har en signifikant højere risiko for lymfeknudemetastaser. Det skal dog bemærkes, at en stor andel af kvinder med disse intermediære risikofaktorer ikke har lymfeknudemetastaser og således næppe har gavn af adjuverende behandling. Implementeringen af SLN-kortlægning med ultrastaging har forbedret identifikation af kvinder med en højere risiko for tilbagefald grundet den øgede detektion af lymfeknudemetastaser. Man kan derfor overveje at undlade rutinemæssig adjuverende behandling hos kvinder med intermediære risikofaktorer, hvis der ikke detekteres lymfeknudemetastaser.

Vi har lavet en omfattende kortlægning af patientrapporteret lymfødem og bidrager med ny viden om patientrelaterede effekter af SLN alene og efter SLN i kombination med PL. Vores studie bidrager med ny evidens til gavn for fremtidig patientinformation, kommunikation og fælles beslutningstagen vedrørende procedure for stadieinddeling. Når en kirurgisk metode skal vurderes, er det afgørende at tilvejebringe og samle evidens vedrørende metodens nøjagtighed, sikkerhed, samt fordele og ulemper. Fremtidig opfølgende resultater fra SENTIREC CERVIX studiet vil bidrage med onkologisk sikkerheds data på tumorer ≤20 mm samt patientrapporteret evaluering af lymfødem over tid samt indvirkningen af lymfødem på kvindens livskvalitet.