RNA-mediated control of virulence genee xpression in Streptococcus pneumoniae

Publikation: AfhandlingPh.d.-afhandling

Abstract

Streptococcus pneumoniae (pneumokokken) er en fremtrædende patogen bakterie, som forårsager alvorlige infektionssygdomme som lungebetændelse, blodforgiftning og meningitis. Globalt set, forårsager den op imod 1 million dødstilfælde hvert år, med særlig høj dødelighedsrate hos børn under 5 år. Indførelsen af de konjugerede pneumokokvacciner i nationale vaccinationsprogrammer har i de seneste årtier reduceret børnedødelighedsraten med succes. Men på grund af øgede tilfælde af pneumokoksygdomme forårsaget af serotyper, som ikke er dækket af vaccinerne, samt en stigning i antimikrobiel resistens (AMR), er der stadig behov for en løbende udforskning af pneumokokkens virulensmekanismer for at kunne udvikle fremtidige behandlingsstrategier. Bakteriel virulens og værtsadaption reguleres af et komplekst netværk af regulatoriske faktorer, der kontrollerer udtrykket af gener som er vigtige for bakteriens under infektion. Regulatoriske ribonukleinsyrer (RNA’er) er i de seneste årtier blevet anerkendt som centrale komponenter is disse regulatoriske netværk. I pneumokokker er deres rolle i regulering af virulens dog stadig mangelfuldt beskrevet. For fuldt ud at forstå, hvordan pneumokokker tilpasser sig det menneskelige værtsmiljø under en infektion, er det afgørende, at dette lag af pneumokokkens virulens uddybes.

For at identificere regulatoriske faktorer involveret i pneumokokkens virulens, undersøgte dette Ph.d.- projekt det transkriptionelle landskab involveret i værtsadaptation via forskellige tilgange. I Manuskript I blev det globale transkriptionelle respons i pneumokokokker over for humant blod og cerebrospinalvæske (CSF) undersøgt ved hjælp af RNA-sekventering for at identificere gener og regulatoriske faktorer, herunder små ikke-kodende RNA’er (sRNA’er), der er involveret i adaption til disse infektionsrelevante kropsvæsker. I Manuskript II tog vi udgangspunkt i tokomponentsystemer, som er vigtige bakterielle signaleringskaskader involveret i konvertering af ekstracellulære stimuli til intracellulære responser, og ofte sammenflettet med RNA-medierede reguleringsmekanismer. Specifikt, udførte vi en detaljeret transkriptionel og bioinformatisk analyse af 11 tokomponentsystemer for at identificere nye targetgener, herunder potentielle sRNA’er. Begge ovenstående analyser gav ny indsigt i pneumokokkens genregulatoriske netværk, og ledte til identifikation af flere sRNA'er med mulige roller i regulering af virulens. I Manuskript III afslørede vi en dobbeltfunktion for messenger RNA’et (mRNA’et), der koder for en af pneumokokkens mest vigtige virulensfaktorer, PspA. Udover sin protein-kodende funktion, viste det sig også at virke som et regulatorisk RNA, som via sin 3’- utranslateret region (3’UTR) kontrollerer udtrykket af proteinchaperonen, ClpL. Dette eksempel understreger den stigende diversitet i bakterielle RNA-medierede regulatoriske mekanismer, som er blevet opdaget i de senere år, som også er beskrevet i Manuskript IV.
OriginalsprogEngelsk
Bevilgende institution
  • Syddansk Universitet
Vejledere/rådgivere
  • Jørgensen, Mikkel Girke, Hovedvejleder
Dato for forsvar11. aug. 2023
Udgiver
DOI
StatusUdgivet - 30. jun. 2023

Note vedr. afhandling

Afhandlingen kan læses på SDUs bibliotek.

Fingeraftryk

Dyk ned i forskningsemnerne om 'RNA-mediated control of virulence genee xpression in Streptococcus pneumoniae'. Sammen danner de et unikt fingeraftryk.

Citationsformater