Receptor-targeted Radionuclide Therapy of Glioblastoma

Glioblastom er den mest almindelige og aggressive form for primær hjernekræft og er forbundet med en høj dødelighed, med median overlevelse typisk fra 12 til 15 måneder på trods af aggressive behandlings-strategier. Den nuværende standardbehandling for glioblastom involverer maksimal sikker kirurgisk resektion efterfulgt af samtidig kemoradioterapi med Temozolomid, suppleret med adjuverende Temozolomid. Desværre fører den infiltrative natur af glioblastom hjernekræft og dens resistens mod konventionelle behandlinger ofte til tilbagefald, hvor der er begrænsede behandlingsmuligheder. Dette understreger det presserende behov for nye innovative terapeutiske strategier.

Denne afhandling fokuserer på udviklingen og evalueringen af nye Auger elektron-targeterende radiofarmaceutiske lægemidler, med en specifik vægt på at targetere den epidermale vækstfaktor-receptor (EGFR) og neurokinin-1-receptoren (NK₁R), som begge er overudtrykt i glioblastom. Auger elektronterapi er en lovende behandlingsstrategi på grund af dens evne til at inducere lokaliserede DNA-skader, hvilket gør den særligt velegnet til at targeterer tumorer med høj præcision, mens den skåner omgivende sundt væv. Ved at udnytte specificiteret targetering af overudtrykt EGFR og NK₁R i glioblastom, er nye radiofarmaceutiske midler blevet designet i disse studier til selektivt at levere Auger elektronemitterende isotoper til tumorceller.

Liganderne hEGF og SP4 anvendes til at targetere henholdsvis EGFR og NK₁R. Cobalt-58m,en lovende Auger elektronemitter, som anvendes i disse studier. Sammen danner de dereceptor-targeterende Auger elektron-emitterende radiofarmaceutikumer: [^58mCo]Co-DOTAhEGF og [^58mCo]Co-SP4. Cobalt-58m danner sammen med dets PET-isotop-modstykke;cobalt-55, og er et teranostisk par, der virker både terapeutisk og diagnostisk.

Gennem in vitro undersøgelser er specificiteten og effektiviteten af EGFR- og NK₁Rtargeterende Auger-elektronterapi blevet undersøgt, hvilket har givet værdifuld indsigt i deres potentiale som stråleterapeutiske lægemidler mod glioblastom. Desuden har in vivo eksperimenter, der anvender relevante dyremodeller, givet afgørende resultater om farmakokinetikken, biodistributionen og den terapeutiske effektivitet af lægemidlerne, hvilket lægger grundlaget for fremtidige kliniske forsøg og understreger det translationelle potentiale af Auger-elektron targeterende radiofarmaceutika i glioblastombehandling.

På trods af disse fremskridt er der opstået udfordringer, såsom vanskeligheder med at etablere en NK₁R-positiv model samt den hurtige metabolisme af SP4 under fysiologiske forhold. For at løse disse forhindringer foreslås der nye cellemodeller for NK₁R-målrettet terapi sammenmed undersøgelser af inhibering af SP4-metabolismen.

Afslutningsvist; denne afhandling bidrager til den voksende viden inden for målrettet kræftbehandling, og tilbyder ny og lovende viden indenfor udviklingen af effektive behandlinger for glioblastom.