Preeclampsia and the contact system: Propagation of inflammatory, coagulation and fibrinolytic pathways: The PreCAS Study

Baggrund
Svangerskabsforgiftning, også kaldet præeklampsi (PE), er årsag til mødredødelighed og svære perinatale komplikationer som præmaturitet og vækstretardering i hele verden. To til otte procent af alle graviditeter kompliceres af PE, hvortil både mor og barn har øget risiko for at udvikle hjertekar-sygdomme senere i livet. Sygdommen er uforudsigelig hvad angår symptombillede og progression. Aktuelt er den definitive behandling af sygdommen afslutning af graviditeten. En bedre årsags-forståelse til sygdommen kan måske facilitere en bedre behandling, så graviditeten kan forlænges så langt som muligt mod termin uden risiko for hverken mor eller barn.

Patofysiologien bag PE er formentligt relateret til både maternelle og placentare tilstande. En mangelfuld placentering, reduceret maternel kardio-vaskulær adaption eller en kombination af begge årsager, kan muligvis bidrage til sygdommens patofysiologi. Det er generelt accepteret at PE delvis skyldes ufuldstændig re-modellering af spiralarterierne i uterus, hvilket kan give anledning til øget vaskulær modstand og hypo-perfusion af placentavævet. Denne hypo-perfusion kan muligvis påvirke det utero-placentare blood flow og føre til trombosedannelse og hypoxi i placenta.

Det er blevet foreslået at funktionen af placenta reguleres af kontaktaktiveringssystemet (KAS). Aktiveringen af KAS involverer plasmaproteinerne koagulations faktor XII (FXII), prekallikrein (PK) og Hkininogen (HK). Den væsentligste regulator af systemet er C1-esterase inhibitor (C1-inh). Interaktionen mellem FXII og PK samt en aktiverende substans kan initiere KAS som herved kan progrediere i tre forløb som kan resultere i henholdsvis inflammation, koagulation eller fibrinolyse. Derfor kan ændringer i KAS bidrage til det maternelt øgede inflammatoriske respons, den protrombotiske tilstand og den ændrede fibrinolytiske aktivitet som PE er karakteriseret af. Kun få studier har undersøgt sammenhængen mellem PE og KAS. De fleste af disse er mere end 30 år gamle, og det er ikke muligt at udlede konklusioner vedrørende de komplekse interaktioner, der beskriver forløbet af KAS ud fra de metoder, der er brugt tidligere. Dog er det blevet demonstreret, at plasmakoncentrationen af PK stiger i normale graviditeter sammenlignet med ikke-gravide, hvorimod koncentrationen af både PK og C1-inh falder i graviditeter komplicerede af PE i forhold til normal-gravide. Disse fund tyder på at KAS er påvirket hos kvinder med PE, og at der er behov for yderligere studier.


Formål
Formålet med ph.d.-studiet er at undersøge udviklingen af de forskellige aktiveringsveje af KAS hos kvinder med PE sammenlignet med matchede gravide uden PE. Studiet består af tre del-studier:

- Studie 1 undersøger det KAS inducerede inflammatoriske forløb

- Studie 2 undersøger de KAS aktiverede og vævsfaktor inducerede koagulations forløb

- Studie 3 undersøger de KAS og urokinase-plasminogen aktivator/tissue type-plasminogen aktivator inducerede fibrinolytiske forløb


Hypotese
De ovenfor nævnte overvejelser leder til hypotesen, at der er interaktion mellem forløbet af KAS og PE. Interaktioner der muligvis bidrager til patofysiologien af PE.


Materialer og metoder
”Præeklampsi og kontaktaktiveringsstudiet” (PreCAS) er en matchet tværsnitsundersøgelse, hvor kvinder der opfylder de diagnostiske kriterier for PE samt matchede kontroller er inkluderet. PE er defineret som en kombination af hypertension og proteinuri efter 20. gestationsuge eller hypertension ledsaget af hæmatologiske eller neurologiske komplikationer, leverpåvirkning, nyrepåvirkning, lungeødem eller utero-placental dysfunktion. Et hundrede og sytten kvinder med PE deltog i studiet. For hver gravid med PE blev en gravid kontrol uden PE inkluderet. Kontrollerne blev matchet kvinderne med PE angående gestationsalder (± 1 uge), maternelle alder (± 1 år) og prægestationelt body mass index (BMI) (± 1kg/m²).

Der blev taget blodprøver på de gravide med PE ved inklusion og fra kontrollerne på den matchede gestationsalder.

Studie 1 undersøgte Kallikrein (PKa) generationen (peak PKa koncentrationen og det endogene kallikrein potentiale (EKP)), FXII, PK, HK, kløvet HK (cHK) samt C1-inh.

Studie 2 undersøgte den kontakt-aktiverede og vævsfaktor-aktiverede trombingeneration, protein C og S samt antitrombin.

Studie 3 undersøgte koncentrationen af plasminogen (Plg), tissue factor plasminogen aktivator (t-PA), det fibrinolytiske potentiale af dextran sulfat euglobulin fraktion (DEF), plasminogen aktivator inhibitor 1 (PAI-1), plasmin inhibitor (PI), plasminogen aktivator inhibitor 2 (PAI-2), polymerer af PAI-2, fibrin-lysabilitet, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI), fibrinogen og D-dimer.


Resultater
I studie 1 findes der en signifikant reduktion i PKa generationskapaciteten, PK og cHK, hvilket indikerer at det inflammatoriske forløb af KAS er reduceret i kvinder med PE sammenlignet med kontroller.

I studie 2 findes der en signifikant øget kontakt-aktiveret og vævsfaktor-aktiveret trombin-generation samt en overordnet reduktion af vigtige regulatorer af koagulationen hos kvinder med PE sammenlignet med gravide uden PE.

I studie 3 findes en reduceret plasma-koncentration af Plg og en øget plasmakoncentration af t-PA hos kvinder med PE sammenlignet med gravide kontroller. DEF induceret fibrinolyse var ikke signifikant forskellig i de to grupper, hvilket kunne tyde på at det fibrinolytiske forløb af KAS ikke er påvirket i kvinder med PE. Dertil findes en øget koncentration af PAI-1 og reduceret PAI-2 samt øget fibrin-lysabilitet hos kvinder med PE. Derudover viste studie 3 at PAI-2 kan polymerisere i plasma hos gravide.


Konklusion og perspektivering
Resultaterne af ph.d.-studiet indikerer at det KAS aktiverede inflammations- og koagulationsforløb er påvirkede hos kvinder med PE sammenlignet med gravide kontroller. Hvordan KAS forløber før og efter PE kan endnu ikke konkluderes, men det kan tænkes, at resultaterne kan føre til yderligere klarlægning af sygdommens patofysiologi og måske lede til bedre behandling. Hertil er det vist at PAI-2 kan polymerisere, hvilket skal undersøges nærmere med tanke på at polymeriserede proteiner kan påvirke KAS.