Postmenopausal hormone therapy and dementia, cognition, and mortality

Samtidig med at den forventede levealder stiger, øges bekymringen for sundhedstilstanden hos mennesker i de højeste aldre. Specielt er tab af kognitiv funktion og risiko for demens to tilstande, der kan havestore personlige og samfundsmæssige konsekvenser, og derfor er forebyggelse af disse af stigende vigtighed. Der har været et særligt fokus på at undersøge sundheden hos mennesker midt i livet, da sundhedstilstanden i denne del af livet kan have betydning for, hvordan man ældes.For kvinder er overgangsalderen en central begivenhed midt i livet; en fase, som potentielt er påvirket afvasomotoriske-, urogenitale- og muskuloskeletale symptomer, som kan fortsætte et godt stykke tid ind ide postmenopausale år. En måde at mindske disse symptomer på er gennem hormonbehandling, entenmed østrogen alene eller i kombination med et gestagen - en behandling som har været kendt i årtier. Påbaggrund af resultater fra observationsstudier blev hormonbehandling generelt betragtet som værendegavnlig både som symptombehandling og som sygdomsforebyggelse. Den opfattelse ændrede sig dog, daresultaterne fra et stort klinisk, randomiseret studie, the Women’s Health Initiative (WHI), blev publicereti 2002. Studiet konkluderede, at risikoen ved brug af systemisk hormonbehandling var større end fordelene ved hormonbehandlingen. Disse resultater fik stor mediebevågenhed og gav anledning til, at manændrede hormonbehandlingsvejledningerne, hvilket medførte et fald i brugen af systemisk hormonterapi.Der er blevet fremsat flere forklaringer på de modsatrettede fund fra hhv. observationsstudierne og dekliniske forsøg vedrørende hormonbehandling og sygdomsforebyggelse. Både indførelsen af et et såkaldt”healthy user bias” i observationsstudier udført før udgivelsen af resultaterne fra WHI-studiet i 2002 ogtimingen af hormonbehandling i forbindelse med overgangsalderen er blevet foreslået som mulige årsager. Miljømæssige og genetiske faktorer, der ellers ikke kontrolleres for i observationsstudier, kan ogsåhave spillet en rolle.

Tvillingestudier kan hjælpe med at belyse især sidstnævnte forklaring, da tvillinger udgør en unik studiepopulation grundet deres fælles opvækst og genetiske ophav. Denne afhandling har til formål at undersøge sammenhængen mellem hormonbehandling og udfaldene demens, kognition og mortalitet hos kvindelige danske tvillinger og en tilfældig 5% stikprøve af enkeltfødte danske kvinder fra baggrundsbefolkningen. Begge studiepopulationer var underlagt et alderskriterie, nemlig at kvinderne skulle være født før 1950 og i live i 1995, da information vedrørende brugen af hormonbehandling blev tilgængelig i 1995 via et nationalt lægemiddelregister, samt for at sikre at kvinderne havde en minimumsalder på 45 år og dermed
var tæt på den gennemsnitlige overgangsalder. Oplysninger om demens diagnoser og mortalitet blev også indhentet gennem danske, nationale sundhedsregistre med begyndende observationstid i 1995. Kognitiv funktion blev registreret i det Danske Tvilling Register, da den var blevet vurderet ved hjælp af en cognitive composite score som led i The Longitudinal Study of Aging Danish Twins begyndende i 1995 og The Middle-Aged Danish Twin Study begyndende i 1998.

Det første studie, der indgår i denne afhandling, undersøgte sammenhængen mellem systemisk brug af hormonterapi og demensudvikling og fandt en let øget risiko for demens hos brugere af systemisk hormonbehandling hos både tvillinger og enkeltfødte. En statistisk signifikant øget risiko for demens hos brugere af systemisk hormonterapi blev observeret før WHI-publikationen i 2002 hos begge studiepopulationer. Disse fund kan været forekommet på baggrund af confounding by indication, da ændringer i hormonbehandlingsvejledninger, indført efter 2002, kan have medført en eksklusion af de skrøbeligste kvinder. Dette indikerer en potentiel ændring i hormonterapi- brugerprofilen før og efter WHI-publikationen
fra 2002. Da persisterende mild kognitiv svækkelse har vist høj risiko for at udvikle sig til demens, var fokus for det andet studie i denne afhandling en undersøgelse af sammenhængen mellem hormonbehandling og kognitiv funktion hos danske kvindelige tvillinger. Undersøgelsen fandt, at brugere af systemisk hormonterapi, der var ældre end 70 år, havde en lavere kognitiv funktion end ikke-brugere i analyser justeret for alder, uddannelse og socialklasse, samt ”unobserved familial confounding”. Longitudinelle data viste, at den lavere kognitive funktion observeret hos brugere af systemisk hormonterapi, der var ældre end 70 år, var tydeligere før 2002, hvorimod den kognitive funktion efter 2002 var mere lig ikke-brugernes. Dette
stemte overens med den observerede tendens i demensstudiet. Longitudinelle data hos yngre tvillinger i alderen 50-69 viste derimod en lavere kognitiv funktion hos brugere af systemisk hormonterapi efter 2002 sammenlignet med ikke-brugere. Desuden skete der tilsyneladende en ændring i hormonterapibrugerprofilen efter 2002, da de kvinder, som skiftede fra systemisk til lokal brug af hormonterapi efter 2002, eller helt droppede behandlingen, havde en bedre kognitiv funktion i denne aldersgruppe. En sandsynlig forklaring på tendenserne i dette studie er indførelsen af en selektionsbias som følge af udgivelsen af 2002 WHI-publikationen.
For yderligere at forklare disse fund undersøgte det tredje studie sammenhængen mellem hormonbehandling og mortalitet i forskellige aldersgrupper før og efter WHI-publikationen i 2002 hos både tvillinger og enkeltfødte. Analyserne blev justeret for henholdsvis uddannelse og ”unobserved familial confounding”. I begge studiepopulationer faldt prævalensen af systemisk hormonterapi markant efter WHIpublikationen i 2002, mens prævalensen af lokal hormonterapi steg. Blandt tvillinger i alderen 56-60 år, som brugte systemisk hormonterapi, ændrede mortaliteten sig fra lavere før 2002 til svarende til baggrundsbefolkningens risiko efter 2002. En tendens der også sås hos enkeltfødte i alderen 56-75. Disse resultater tyder på en ændring i hormonterapibrugerprofilen efter udgivelsen af WHI-publikationen i 2002, måske forårsaget af at de sundeste brugere besluttede enten at droppe systemisk hormonterapi eller skiftede til lokal hormonterapi, da hormonterapivejledningerne ændredes som følge af WHIpublikationen.

Samlet set finder vi det sandsynligt, at de observerede associationer mellem hormonterapi og demens, kognition og mortalitet hos danske tvillinger og enkeltfødte skyldes en underliggende selektion snarere end kausalitet, da risikoen ændredes for hormonterapibrugere før og efter 2002, hvor studierne blev gennemført. Dette tyder på, at især brugere af systemisk hormonterapi efter 2002 gennemgik en selektion, formentlig på baggrund af de ændrede vejledninger om brug af hormonterapi som følge af 2002 WHIpublikationen. Resultaterne understreger vigtigheden af ikke kun at undersøge forskelle mellem hormonterapibrugere og ikke-brugere, men også forskellen mellem brugere før og efter 2002. Det understreger
også vigtigheden af grundig konfounder-kontrol i fremtidige observationsstudier af hormonterapibrug, da konfoundere kan variere markant over tid og potentielt være relateret til hormonterapi-initiering, dosis og behandlingsregime. Alternativt, da vi nu er 20 år fra 2002 WHI-publikationen, kunne fremtidige observationsstudier udelukkende fokusere på hormonterapi-brugere efter 2002, da de kan give et mere stabilt grundlag for generalisering af resultater til nuværende hormonterapi-brugere.