Polysomnographic and subjective sleep assessment during sedation with dexmedetomidine or placebo, and the effect of sedation on melatonin concentration in critically ill mechanically ventilated patients

Baggrund: Manglende døgnrytme, abnorm søvn og søvnforstyrrelser er almindelige på intensivafdelingen og er forbundet med ændret kognitiv funktion, delirium og øget dødelighed hos kritisk syge patienter, især når de ligger i respirator. Derfor anvendes sedation og ofte i form af GABA (gamma-aminosmørsyre) agonister såsom Propofol eller Midazolam, hvilket leder til søvn, men den cerebrale restitution udebliver. Da søvn monitorering er essentiel for et forebygger ovenstående komplikationer bruges subjektiv søvnvurdering (SSV) ofte. Dette i mangel af bedre metoder da validiteten ikke til fulde er belyst. Studie 3 havde til formål at sammenligne og validere SSV med PSG da hypotesen var dårlig overensstemmelse mellem SSV og PSG, samt at en overvurdering af total søvntid (TST) vurderet med SSV ville forekomme sammenlignet med PSG. Morfin, Midazolam, Propofol og Dexmedetomidin påvirker alle koncentrationen af cirkulerende hormoner og disse lægemidler påvirker også det endokrine system ved at øge eller mindske koncentrationen af de hormoner der cirkulerer i blodbanen. Nogle af de berørte hormoner er katekolaminer, kortisol, væksthormon og melatonin. Sidstnævnte har man aldrig undersøgt grundigt i relation til sedation. Studie 1 forsøgte at belyse konsekvensen af sedation på melatonin koncentrationen. Melatonin er et vigtigt signal stof i reguleringen af døgnrytmen, men hvorvidt sedation påvirker denne regulering, er ukendt. Derfor var formålet med studie 1 at evaluere effekten på melatonin koncentrationen i blodet hos kritisk syge patienter randomiseret til sedation eller ikkesedation og at undersøge sammenhængen med delirium. Hypotesen var at melatonin koncentrationen blev supprimeret, hvilket korrelerede med øget frekvens af delir. Da søvn med cerebral restitution er essentielt, havde studie 2 havde til formål at evaluere effekten af Dexmedetomidin på søvnkvalitet og kvantitet ved hjælp af PSG, som er guldstandard i forbindelse med søvnvurdering. Dette da hypotesen var at søvn kvalitet og kvantitet øges hos patienter der behandles med Dexmedetomidin.


Metoder: Studie 1 var en delundersøgelse til: "Non-sedation or Light Sedation in Critical Ill, Mechanically Ventilated Patients," publiceret i The New England Journal of Medicine. I denne undersøgelse blev hundrede på hinanden følgende patienter randomiseret til sedation eller ikkesedation med en daglig vækning (50 i hver arm). 79 patienter fra hovedundersøgelsen gennemførte undersøgelse 3 (41 sederede og 38 ikke-sederede). Alle patienter blev inkluderet og randomiseret på intensivafdelingen på Sydvestjysk Sygehus, Danmark. Melatonin blev målt tre gange dagligt (3 am., 2 pm og 10 am) i fire på hinanden følgende dage. Prøvetagning startende på dag to efter randomisering og intubation. Primært endepunkt: Melatonin koncentrationen hos sederede vs. ikke-sederede patienter. Sekundært endepunkt: Risiko for delir eller ikke-medicinsk induceret (NMI) koma hos sederede vs. ikke-sederede patienter, vurderet med CAM-ICU. 30 på hinanden følgende patienter blev inkluderet i undersøgelse 2, og undersøgelsen blev udført som et dobbeltblindet, randomiseret, placebo-kontrolleret forsøg med to parallelle grupper: 20 patienter blev behandlet med Dexmedetomidin og 10 med placebo. To 16 timers polysomnografioptagelser blev udført for hver patient to på hinanden følgende nætter. Patienterne blev randomiseret til Dexmedetomidin eller placebo efter den første optagelse, hvilket gav en kontroloptagelse for alle patienter. Dexmedetomidin blev administreret i forbindelse med anden PSG-optagelse (kl. 6 am. – 6 am). Formålet var at sammenligne effekten af Dexmedetomidin vs. placebo på søvn - kvalitet og kvantitet. Primært endepunkt: Overensstemmelse mellem SSV og PSG bestemt ved Bland-Altman-analyse. Sekundært endepunkt: 1) Den overordnede gennemsnitlige total søvn tid (TST) estimeret af SSV sammenlignet med PSG hos alle studie deltagere indrulleret i hovedundersøgelsen i løbet af begge undersøgelsesnætter, 2) TST for alle studiedeltagere evalueret hver time i løbet af begge undersøgelsesnætter, 3) TST vurderet med SSV sammenlignet til PSG hos forsøgsdeltagere, der blev sederet med Dexmedetomidin i løbet af nat 2 og forsøgsdeltagere, der blev behandlet med placebo eller ikke-sedation den første og anden nat. Studie 3 var en sekundær analyse til studie 2, og den omfattede alle 30 patienter fra studie 1. Sygeplejersken der passede patienten, udførte en subjektiv observatørvurdering af søvnmængden, som blev sammenlignet med PSG-optagelserne.


Resultater: koncentrationen af melatonin i studie 1 var supremeret hos sederede patienter sammenlignet med de ikke-sederede. Alle patienterne oplevede en forhøjet maksimal melatonin koncentration tidligt i løbet af deres kritiske sygdom (p=0,01). Risikoen for delirium eller koma (NMI) var signifikant lavere i den ikke-sederede gruppe (OR 0,42 CI 0,27;0,66 p<0,0001). Der blev ikke vist nogen signifikant sammenhæng mellem delir og supremeret melatonin koncentration i undersøgelse tre (OR 1,004 P=0,29 95 % CI 0,997;1,010). I studie 2 blev søvn effektivitet øget i Dexmedetomidingruppen med 37,6 % (29,7; 45,6 95 % CI) vs. 3,7 % (-11,4; 18,8 95 % CI) (p<0,001) og total søvntid (TST) blev forlænget med 271 min. (210; 324 95 % CI) vs. 27 min. (-82; 135 95 % CI), (p<0,001). Der blev ikke fundet nogen signifikant forskel i REM-søvn, delirium, fysisk aktivitet eller RASS-score undtagen RASS nat 2. I undersøgelse 3 var graden af overensstemmelse mellem SSV og PSG lav. Gennemsnitlig TST estimeret med SSV i tidsintervallet 4 pm til 7 am var 481 minutter (428;534, 95 % CI) vs. PSG med 437 minutter (386;488, 95 % CI) (p=0,05). Ved sedering med Dexmedetomidin var TST estimeret med SSV 650 minutter (571;729, 95 % CI) vs. PSG, som var 588 minutter (531;645, 95 % CI) (p=0,56). For deltagere behandlet med placebo eller ikke-sedation var TST estimeret med SSV 397 minutter (343;450, 95 % CI) vs. PSG på 362 minutter (302;422, 95 % CI) vs. (p=0,17).


Konklusion: Hos patienter randomiseret til sedation eller non-sedation var melatonin koncentrationen supremeret hos de sederede, kritisk syge patienter sammenlignet med ikkesederede kontroller og hyppigheden af delirium var øget. Total søvntid og søvn effektivitet blev signifikant forbedret, uden eliminering af REM-søvnen, hos respirator behandlende intensive patienter randomiseret til Dexmedetomidin sammenlignet med en kontrol-PSG-optagelse udført under ikke-sedation/standardbehandling. Hos mekanisk ventilerede kritisk syge intensiv patienter var der dårlig overensstemmelse mellem SSV og PSG og der var en signifikant overestimering af gennemsnitlig TST. SSV bør derfor kun anvendes såfremt man er bevidst om, at den er upræcis med en tendens til at overvurderer TST.