Physiological consequences of different interventions with the potential of weight loss

Den globale sundhedsudfordring med fedme og dens tætte forbindelse til type 2 diabetes mellitus (T2D) kræver handling for at forebygge og behandle begge tilstande. Denne ph.d.-afhandling diskuterer flere aspekter af fysiologiske og metaboliske faktorer, der spiller en rolle i fedme og udviklingen af T2D. Den består af tre studier af vægttabsinducerende interventioner, der udforsker forskellige effekter på fysiologiske og metaboliske resultater. Afhandlingen sigter mod at bidrage til forståelsen af fedme og T2D og fremme forståelsen af interventioner til håndtering og forebyggelse af de sundhedsudfordringer forbundet med fedme og T2D. Den overordnede hypotese er, at forskellige vægttabsinterventioner, herunder langvarig faste, bariatrisk kirurgi, og metformin behandling, adskiller sig i både metaboliske og fysiologiske responser. Disse interventioner forventes at tilbyde unikke fordele med hensyn til vægtregulering, metabolisk sundhed og fysisk kapacitet og dermed påvirke håndteringen af personer med fedme og tilknyttede komorbiditeter på forskellige måder.

Studie I undersøges effekten af syv dages vandfaste hos 13 fysisk aktive og sunde deltagere (kvinder n=6, mænd n=7). Efter fasten tabte deltagerne ca. 4,6 kg muskelmasse og 1,4 kg fedt. Overraskende nok forblev deres muskelstyrke uændret, men deres VO2max faldt med 13%. Muskelbiopsier viste ingen ændringer i de fem mitokondriekomplekser eller AMPK. Kulhydratoxidation faldt, mens fedtoxidation steg både i hvile og under fysisk aktivitet. Udtrykket af proteinet PDK4 steg 13 gange, hvilket blev observeret med øget hæmning af fosforylering af PHD i muskelceller. Disse molekylære ændringer spiller sandsynligvis en vigtig rolle i den metaboliske omstilling mod lipidoxidation under langvarig faste, hvilket også kan bidrage til reduktion i VO2max. Vi undersøgte insulinfølsomhed med OGTT, som viste reduceret insulinfølsomhed efter fasten, med både op- og nedreguleringer af muskelproteiner involveret i glukosemetabolisme. Samlet set er langvarig faste effektiv til at inducere vægttab. Selvom det relative tab af fedt og muskelmasse var ens, var det absolutte tab af muskelmasse større end tabet af fedtmasse. Disse effekter på kropssammensætning blev set sammen med øget insulinresistens og lavere VO2max, som under de fleste forhold er en prædiktor for metabolisk sundhed.

Studie II inkluderede 34 raske deltagere i et overkrydsnings-forsøg for at undersøge metformins effekt på de stressinducerede cytokiner, GDF15 og FGF21 og deres relation til glukosemetabolisme. Forsøget varede syv dage, hvor deltagerne blev behandlet med enten placebo eller metformin, efterfulgt af en 36-timers fasteperiode for at vurdere glukosemetabolisme. Metformin førte til 1,7 gange højere serum GDF15 niveauer uden at påvirke serum FGF21. Vi forventede, at hvis metformin øgede frigivelsen af GDF15 fra leveren, ville FGF21 også stige. Metformin forårsagede en stigning i glukoseforbrug på grund af øget glykolyse, hvilket blev modvirket af øget endogen glukoseproduktion, modsat dets forventede virkningsmåde i leveren. Ændringen i serum GDF15 korrelerede ikke med plasmaniveauerne af metformin. Vi sammenlignede vores in vivo resultater med in vitro studier på humane tarmceller, som viste, at metformin øgede genekspressionen og sekretionen af GDF15 uden at påvirke FGF21 in vitro. Samlet set understøtter vores resultater nylige beviser for, at tarmen er et vigtigt sted for metformins virkning.

Studie III undersøgte effektene af bariatrisk kirurgi hos deltagere med svær fedme, med (n=13) og uden T2D (n=15), både før og efter operationen, og sammenlignede dem med slanke personer med normal glukosetolerance og BMI (n=15). Efter operationen fuldførte 9 med og 12 uden T2D opfølgningen. Vi vurderede kropssammensætning og forskellige metaboliske parametre før og efter bariatrisk kirurgi. Deltagerne reducerede deres kropsvægt med 22% efter operationen, primært drevet af reduceret fedtmasse (75% af det tabte vægt). Insulinfølsomheden forbedredes markant efter operationen i begge grupper, vurderet med clamp metoden. Både insulin-stimuleret glukoseoptagelse og insulins evne til at undertrykke frie fedtsyrer steg efter operationen, hvilket indikerer, at insulinresistensen i både muskel og fedtvæv blev forbedret. Operationen forbedrede relativ VO2max, men den absolutte VO2max forblev den samme. Der var en ikke-konsistent tendens til at blodtryk og dyslipidæmi blev forbedret i begge grupper efter operation. Insulinfølsomheden var ikke nedsat i begge grupper efter operationen sammenlignet med de sunde kontroller, men vægten forblev øget og VO2max lavere sammenlignet med kontrollerne. Samlet set er bariatrisk kirurgi en effektiv måde at reducere vægt, især fedtmasse. Vægttabet blev ledsaget af forbedringer i insulinfølsomhed.

Langvarig faste fører til et hurtigt vægttab, der relativt påvirker muskelmasse og fedtmasse ens, mens bariatrisk kirurgi, der fører til reduceret kalorieindtag over måneder, resulterer i overvejende fedttab. Metformin inducerer det anoreksogene stress-inducerede cytokin GDF15 og sænker glukoseniveauer ved at øge glykolysen, sandsynligvis i tarmen. Mens langvarig faste reducerer insulinfølsomhed og glukosetolerance, forbedrer metformin og bariatrisk kirurgi begge dele. Disse tre studier viser, at forskellige former for vægttabsinterventioner har varierende effekter på metaboliske og fysiologiske mekanismer involveret i fedme og T2D.