Pharmacoepidemiologic studies on prescription drugs and cancer risk

Lægemidler kan, som andre udefrakommende eksponeringer, påvirke risikoen for kræft. Farmakoepidemiologi, studiet af lægemidler i populationer, er et nyttigt redskab til at undersøge sådanne effekter, men det er en udfordring, at det kan tage
adskillige år fra lægemiddeleksponeringen indtil en eventuel kræftsygdom opstår. Denne afhandling inkluderer fem studier, hvoraf tre undersøger specifikke lægemidler og kræfttyper, et studie er et hypotesegenerende screeningsstudie for hidtil ukendte sammenhænge mellem lægemidler og kræft og det sidste studie præsenterer et komorbiditetsindeks til brug i farmakoepidemiologiske studier.


I det første studie sammenfattede vi de eksisterende studier omhandlende vitamin K antagonister og prostatakræft og udførte selv et case-kontrolstudie med danske registerdata. Konklusionen var, at de eksisterende studier var heterogene, men at en klinisk relevant effekt af vitamin K antagonister i forhold til forebyggelse af prostatakræft var usandsynlig.


I det andet studie undersøgte vi, om brug af antiepileptika var forbundet med en øget risiko for hudkræft og modermærkekræft i en række case-kontrol studier. Resultaterne var overordnet betryggende, idet vi ikke observerede en sammenhæng
mellem de undersøgte kræftformer og de fleste antiepileptiske lægemidler. Vi fandt dog en sammenhæng mellem spinocellulært karcinom, en sjælden form for hudkræft, og brug af carbamazepin og lamotrigin. På grund af studiets hypotesegenerende natur, har disse fund ingen direkte kliniske konsekvenser og flere studier er nødvendige for at karakterisere disse signaler yderligere.


I det tredje studie undersøgte vi, om brug af calcium kanal blokkere var forbundet med øget risiko for nyrekræft. Vi demonstrerede samtidig metoder til at identificere og imødegå `confounding by indication´ inklusive evaluering af kumulative dosis- respons sammenhænge, justering for sværhedsgrad af sygdom, brug af andre eksponeringer som negative kontroller, og brug af aktive komparatorer. Vi konkluderede, at sammenhængen mellem calcium kanal blokkere og nyrekræft til dels var påvirket af `confounding by indication´.


Det fjerde studie, et hypotese-generende screeningsstudie, havde til formål at identificere lægemidler med mulige karcinogene egenskaber. Vi undersøgte sammenhænge mellem lægemidler og kræft i 33 forskellige organer delt på 85 forskellige histologiske typer i en række case-kontrol studier. Vi undersøgte cirka
14,000 associationer, og alle resultater blev gjort tilgængelige til forskningsmæssige formål. Vi identificerede kendte sammenhænge mellem lægemidler og kræft, eksempelvis brug af azathioprin og non-Hodgkin lymfom og beskrev en række
sammenhænge, der ikke tidligere er beskrevet og fortjener at blive undersøgt nærmere. Studiet demonstrerede, at det er muligt at udføre sådanne hypotesegenerende screenings studier, men også at den efterfølgende sortering af signaler skal udvikles og at det er vigtigt at understrege den hypotese-generende natur af
studiet når resultater herfra præsenteres.


I det femte studie udviklede vi et numerisk komorbiditetsindeks, med det formål at justere for og beskrive den samlede sygdomsbyrde i farmakoepidemiologiske studier. Indekset blev udviklet i en kohorte udtrukket tilfældigt fra den samlede
population af indbyggere i Danmark. Indekset inkluderede 50 tilstande defineret ved diagnose eller lægemiddelbrug og blev udviklet til at forudsige 5-års dødelighed. Vi konkluderede at vores indeks var bedre til at forudsige dødelighed end de hyppigt
brugte Charlson og Elixhauser komorbiditesindekser og at indekset kan bruges som en indikator for sygelighed i studier baseret på Nordiske registre. Vi konkluderede dog også at indekset skulle valideres i specifikke patientpopulationer og øvrige Nordiske lande.