Paclitaxels farmakogenomik hos patienter med kræft i æggestokken

Formål og baggrund: Paclitaxel (Taxol®) er et kemoterapeutikum der bruges til behandling af bl.a æggestokkræft. Paclitaxel doseres individuelt (175mg/m²) men alligevel er der klinisk betydende variation i forekomsten af bivirkninger (neurotoksicitet, kvalme/opkast, knoglemarvspåvirkning m.fl). Vores hypotese er at en betydelig del af variationen skyldes genetiske forskelle mellem patienterne. Den hyppigste kilde til genetisk variation er single nukleotide polymorphisms ie SNPs. Vi vil undersøge om SNPs i gener der koder for proteiner der har betydning for transport og omsætning af paclitaxel (fx ABCB1, CYP2C8, CYP3A4, SLCO1B3) korrelerer med farmakokinetik, toksicitet og effekt.

 Design: Datasættet består af toksicitetsregistreringer, overlevelses-data og paclitaxelkoncentrationsbestemmelser i plasma (ende-punkter) og af SNP genotypning. Genotypen er uafhængigt og tilfældigt distribueret mellem patienterne og fungerer således som dobbeltblindede randomiserede expositioner. Data indsamles prospektivt ved at rekruttere patienter med æggestokkræft der skal have paclitaxel og carboplatin i Odense, Vejle, Herlev, Herning, Lund eller Linköping. Der tages blod fra til genanalyse og plasma til paclitaxelbestemmelse. Kliniske oplysninger indsamles af investigator. Et lignende datasæt (fraset plasmaanalyser) indsamles retrospektivt ved at samle formalinfikseret væv ind fra patologiske institutter i DK, SE og NO fra patienter der har deltaget i protokolleret behandling med samme regime. Toksicitet bestemmes vha Common Toxicity Criteria der er internationalt anerkendt til formålet. SNP genotypning udføres på det formalin fikserede væv (både tumor og raskt væv) og på blod.
Genotypen bestemmes med Multiplex-ligation dependent probe amplification (MLPA).

Resultater: marts 2008: 71 patienter er inkluderet i den prospektive del og materiale er indsamlet fra 113 patienter fra den retro-spektive del af studiet. Der foreligger endnu ingen genotyper. Såfremt SNP genotypen prædikterer toksicitet og/eller effekt er det muligt at paclitaxel i fremtiden skal doseres efter både genotype og kropsoverflade.
Projektet danner grundlag for læge Troels Bergmann's phd-uddannelse og forventes gennemført pr. 31.marts 2009. Gruppen samarbejder med Farmakologisk afd på Universitetet i Linköping, Sverige (Prof Curt Peterson og Henrik Green) og med Nordic Society of Gynecologic Onclology (NSGO).