On adverse outcomes in patients with immune thrombocytopenia

Denne ph.d.-afhandling omhandler undersøgelse af komplikationer til den autoimmune blodsygdom immuntrombocytopeni (ITP).
ITP er karakteriseret ved cirkulerende autoantistoffer rettet mod trombocytter og megakaryocytter, og inddeles i en primær form og en sekundær form, hvor sidstnævnte er karakteriseret ved tilstedeværelse af en associeret diagnose. Tilsammen øger disse mekanismer destruktionen af trombocytter og hæmmer produktionen i knoglemarven. Dette resulterer i varierende grader af trombocytopeni og øget blødningsrisiko, typisk manifesteret som hudblødninger, i sjældnere grad våde blødninger fra slimhinder, mens risikoen for større eller livstruende blødninger i hjerne og mave-tarm kanalen er lav. Mens blødningsrisikoen ved ITP er relativt velkarakteriseret, mangler der viden om andre komplikationer til sygdommen. Tidligere studier har vist at dødelighed og sygelighed er øget ved ITP. Dette skyldes sandsynligvis både selve sygdommen og bivirkninger fra behandling, og omfatter sjældne men alvorlige komplikationer såsom øget risiko for blodpropper og letale infektioner. En øget dødelighed fra særligt hæmatologisk kræft, infektioner og blødning er desuden blevet dokumenteret. Hjørnestenen i behandlingen af ITP er immundæmpende behandling, typisk i form af store akkumulerede doser af kortikosteroider, men med en tiltagende registrering af andre behandlinger med andre virkningsmekanismer. Disse omfatter bl.a. flere generationer af thrombopoietin-receptor agonister (TPO-RA). Opfattelsen af ITP har desuden ændret sig over tid. Fra tidligere at karakterises som en godartet sygdom der især ramte yngre individer, opfattes ITP i dag langt mere dynamisk og heterogent, med varierende patofysiologi og sværhedsgrad, flere muligheder for behandling, og en bred demografisk sammensætning. Studier anslår desuden en risiko for kronicitet på op til 70%, særligt hos patienter >65 år og ofte et vekslende forløb med relaps og tilbagevendende behandlingsbehov.
Der er derfor behov for at forbedre prognosen og forebygge kort – og langtidskomplikationer for patienter med ITP. En bedre karakterisering af sygdommens kort- og langsigtede konsekvenser, herunder kvantificering af risikoen for alvorlige helbredskomplikationer er første skridt i den indsats. I denne ph.d.-afhandling præsenterer vi fire nationale kohortestudier baseret på data fra de danske sundhedsregistre, med det overordnede mål at undersøge komplikationer hos patienter med ITP diagnosticeret 1980-2016, sammenlignet med baggrundsbefolkningen.

Det første studie sigtede mod at undersøge overlevelse, sygelighed (komorbiditet) og dødsårsager hos patienter med kronisk primær og sekundær ITP. Vi fandt at overlevelsen var signifikant reduceret med ca. 5 år hos patienter med primær ITP, og ca. 11 år ved sekundær ITP, sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Der var øget risiko for død af hæmatologisk kræft, blødning og infektion, og patienterne havde desuden mere komorbiditet ved studie inklusion.

I det andet studie undersøgte vi risikoen for at udvikle solid cancer og hæmatologisk cancer (fx lymfom eller leukæmi) i efterforløbet af en primær ITP diagnose baseret på data fra både Danmark og Frankrig. Risikoen var øget både for solid cancer og i særlig grad hæmatologisk cancer, og særligt i de første år umiddelbart efter ITP diagnose samt hos yngre patienter. Resultaterne var sammenlignelige i de to lande.

I det tredje studie undersøgte vi frakturrisiko. Steroider har været hjørnestenen i den immundæmpende primærbehandling af ITP igennem årtier og risikoen for sekundær osteoporose i forlængelse heraf er velkendt. Imidlertid er frakturrisiko hos patienter med ITP ikke undersøgt. Vi fandt at patienter med primær og sekundær ITP har en øget risiko for de frakturer der typisk er associeret med osteoporose, herunder især hoftefrakturer. Risikoen var størst umiddelbart efter ITP diagnose, faldt i årene herefter, men persisterede over tid særligt for yngre individer. Forbruget af bisfosfonater var højere hos patienter med ITP, steg særligt i årene efter ITP diagnose og udjævnedes gradvist til niveauet for baggrundsbefolkningen.

I det fjerde studie undersøgte vi risikoen for at udvikle mentale helbredsproblemer og ledsagende forbrug af psykotropiske lægemidler. ITP er ofte en kronisk sygdom der udgør både en fysisk og psykisk belastning, og flere studier har påvist markant nedsat livskvalitet hos patienter med ITP. Depression, angst, og udtalt træthed/udmattelse var hyppigere registreret ved patienterne end baggrundsbefolkningen. Forbruget af antidepressiv og angstdæmpende medicin, samt morfin-præparater var øget, særligt i årene op til og efter ITP diagnose.

Tilsammen belyser disse fire nationale kohortestudier nogle af de komplikationer der er associeret med ITP. Årsagssammenhænge kan ikke dokumenteres direkte, men det er nærliggende at antage at ITP sygdommen, behandlingen, og afledte effekter af begge ligger til grund for fundene. Klinikere kan formentlig omsætte denne viden til indsatser der kan optimere behandlingen, opfølgningen, og den fælles beslutningstagning med patienter med ITP.