Novel Insights of Aortic Dissections

En aortadissektion (AD) er en forholdsvis sjælden men kritisk sygdom i legemspulsåren. Den opstår ved at der i det inderste lag afpulsåren opstår en rift som tillader blodet at løbe mellem lagene i pulsårens væg. Vi klassificerer en AD afhængigt af hvor den opstår ilegemspulsåren. Dette har ikke kun betydning for patientforløbet, men også hvilken behandling patienten skal have. Ved rifter tæt påhjertet er der tale om en Type A dissektion, og efter afgangen af pulsåren til venstre arm klassificeres det som en Type B. Type Adissektioner kræver akut kirurgisk intervention på grund af risikoen for hjertetamponade samt nedsat perfusion af hjernen. Type Bdissektioner kan derimod håndteres medicinsk med blodtrykssænkende medicin, såfremt der ikke opstår komplikationer sommorfinresistente smerter eller nedsat perfusion af de indre organer. Selvom AD'er er grundigt undersøgt, er der forsat mange manglendeviden omkring epidemiologien og behandling af dem.

Denne afhandling havde til formål at undersøge disse ubesvarede spørgsmål. Det første delmål var at undersøge nøjagtigheden af ICD10 diagnosekodningen af AD i det Danske Landspatient Register (LPR). Det andet delmål var at beregne en opdateret og præcis incidens og mortalitets rate for AD i Danmark. Det tredje delmål var at rapportere resultater fra endovaskulær behandling af legemspulsårelidelser gennem de sidste 20 år foretaget ved Odense Universitets Hospital (OUH). Endeligt ville vi undersøge om beta blokerende behandling kunne have en potentiel forebyggende effekt på risikoen for udvikling af AD.

I studie I blev alle personer som havde fået en AD-diagnose i perioden fra 1996-2016 udvalgt til journal audit. Gennemgang af journaler blev udført af karkirurger og diagnosen blev valideret hvis den blev bekræftet. Disse validerede diagnoser blev efterfølgende sammenkørt med et udtræk fra LPR baseret på AD diagnosekoderne. Efterfølgende beregnede vi positive prædikative værdier (PPV) for de registrerede diagnosekoder i LPR, stratificeret i fire perioder: 1996-2000, 2001-2005, 2006-2010 og 2011-2016. PPV for de specifikke AD-diagnosekoder var høj: 90.3% og 88.1% for henholdsvis Type A og B, for hele studie perioden. Den uspecifikke diagnosekode havde en lavere PPV på 63.5%. Ydermere fandt vi at den samlede PPV blev forbedret signifikant over tid i løbet af studieperioden.

Studie II var baseret på de samme patienter med validerede AD diagnoser som i studie I, og ligeledes i samme periode (1996-2016). Patienternes data blev sammenkørt med registerdata fra LPR. Dette blev gjort for at berige vores database med komorbiditeter, data på død, og tidspunkter for eventuelle emigrationer. Ydermere blev der lavet et udtræk på en hypertensions kohorte af danske patienter som kontrol gruppe. Kaplan-Meier plots viste forskellene i mortalitet mellem AD Type A og B, og afslørede at begge AD typer har en sammenlignelig dødelighed. Når vi frasorterede dødsfaldene som opstod 30-dage efter diagnose, havde Type A en signifikant lavere dødelighed end type B. Ydermere viste studiet at incidens raterne for AD at den overordnede incidens for AD steg signifikant gennem studieperioden og var 5.4/100,000 person år ved studiets slutning.

Ved studie III undersøgte den thorakale endovaskulære behandling af sygdomme i legemspulsåren på OUH. Vi inkluderede 256 patienter gennem 20 års behandling fra 1999-2019. Patienterne blev stratificeret på baggrund af deres sygdom som var enten akut aorta syndrom (AAS), kronisk sygdom eller traumatisk ruptur. Patienter blev efter behandling skannet med computer tomografi efter tre måneder, og årligt herefter. AAS patienter havde en signifikant højere 30-dags dødelighed sammenlignet med både de kroniske og traumatiske patientgrupper. Re-intervention blev observeret i 29 (11.7%) patienter, og blev observeret gennem hele studieperioden. De fleste reinterventioner blev dog foretaget i løbet af de første fem år fra den første behandling.

Studie IV var et nested case-kontrol studie. Kildepopulationen til studiet var alle danske borgere med forhøjet blodtryk i perioden fra 1996-2016. Cases havde validerede AD type A eller B og blev matchet 1:10 på alder, køn samt deres total forbrug af antihypertensiv medicinsk behandling defineret ud fra deres definerede daglige dosis (DDD) med hypertensive kontroller fra den danske baggrundsbefolkning. Efter matching havde vi 1,657 cases, hver med 10 kontroller. Rå odds ratios (OR) for brugere af BB sammenlignet med ikke brugere var 2.46 (95% CI: 2.21-2.74) for risiko for udvikling af AD. Dosis-responsanalyser viste et ikke signifikant signal for øget AD risiko OR 1.000035 (95%CI: 0.99-1.00).

Ved at undersøge data i LPR fandt vi at de mest troværdige diagnosekoder var de specifikke AD diagnosekoder, Type A eller B. Den uspecifikke diagnosekode var derimod relativt utroværdig og skal undgås ved forskning i AD når der anvendes LPR data. Samtidigt viser vores resultater at incidens raterne for AD har været opadgående over de sidste to årtier, hvilket har været påvist i andre studier, men aldrig på et nationalt populations-baseret niveau. Vi fandt at dødeligheden for både Type A og B var sammenlignelig. Ved at frasortere dødsfald indenfor 30 dage efter AD diagnosen havde Type B en betydeligt forringet dødelighed sammenlignet med Type A. Dette kan skyldes, at Type A cases har den højeste dødelighedsrisiko i den akutte fase, hvorimod risikoen for død for Type B cases forsætter efter diagnosen, da relativt få bliver kirurgisk behandlet. Da den primære behandling for Type B cases er medicinsk, kan det tænkes at deres
compliance til behandlingen er aftagende efter den akutte fase, hvormed risikoen for død stiger. Vi fandt, at den endovaskulære
behandling af sygdomme i legemspulsåren ved OUH havde sammenlignelige resultater med andre rapporterede tal. Endoleaks blev primært observeret i patienter der blev behandlet for udposninger på den thorakale del af legemspulsåren, og at der blev set endoleak henholdsvist re-intervention hele studie perioden igennem. Dette fund underbygger behovet for livslang opfølgning af patienter som får foretaget endovaskulær behandling. Selvom det ikke var statistisk signifikant, fandt vi en tendens til et dosis-respons forhold mellem BB og risikoen for AD. Der var derimod en signifikant øget OR mellem brugere og ikke brugere af BB for udvikling af AD. Vores hypotese blev derfor afkræftet, eftersom vi kan påvise at betablokkere mod forventning ikke beskytter for udviklingen af AD, men derimod øger risikoen. Dette resultat er overraskende, da beta blokere betragtes som en vigtig del af den blodtrykssænkende behandling i den akutte
fase af AD jævnføre nuværende guidelines.

Denne Ph.d.-afhandling har vist akkuratessen i det Danske LPR i forhold til data vedrørende AD, og hvilken betydning det kan have for forskning der anvender disse data. Vi har brugt den validerede AD kohorte til at formidle opdaterede og relevante incidens og
dødeligheds rater for AD på et nationalt populations-niveau for første gang. Vi kunne tilmed vise at incidensen har været stigende de sidste to årtier. Vores observationer fra OUH viser, at endovaskulær behandling af lidelser i legemspulsåren er en vigtig del af det kirurgiske tilbud til vores patienter, men at de skal følges livslangt med billeddiagnostik grundet den vedvarende risiko for endoleak og deraf følgende re-intervention. Vores studie vedrørende BB behandling og risikoen for AD fandt mod forventning at de kan øge risikoen fremfor at nedbringe den - dette skal dog belyses yderligere.