Nontuberculous Mycobacterial Infections in Denmark: Characterization of an Emerging Disease

Baggrund:
Nontuberkuløse mykobakterier (NTM) er en gruppe af næsten 200 forskelligartede bakterier, der findes udbredt i miljøet. NTM kan forårsage sygdom, som enten rammer lungerne (P-NTM) eller uden for lungerne (E-NTM). P-NTM er den hyppigste manifestation og hænger ofte sammen med tidligere lungesygdom, hvorimod E-NTM ofte rammer patienter med immundefekt.
Forekomsten af NTM-sygdom på globalt plan ser ud til at stige, men det er stadig debatteret, ligesom at tidligere danske studier ikke kan understøtte det. Ved at beskrive forekomsten og de sociale faktorer af både P-NTM og E-NTM kan det give værdifuld viden, der kan bidrage til at identificere patienter tidligere og dermed lede til tidligere behandling.
Studier viser, at P-NTM er associeret med en høj dødelighed, men der er stor variation i metoden, der er brugt til at identificere patienterne. Den E-NTM associerede dødelighed er kun sjældent rapporteret og kun med kort tids opfølgning. Meget få studier rapporterer dødsårsager hos P-NTM patienter og endnu færre hos E-NTM patienter.
Dette understøtter vigtigheden i at forstå den aktuelle dødelighed hos patienter med P-NTM og E-NTM samt dødsårsagerne.

Formålet med denne afhandling er:
1.at bestemme forekomsten af P-NTM og E-NTM-sygdom fra 2000 til 2017 i Danmark og karakterisere patienternes demografiske og sociale forhold.

2.at beskrive dødeligheden hos P-NTM-patienter og evaluere dødsårsagerne forbundet med P-NTM-diagnosen.

3.at undersøge dødeligheden forbundet med en E-NTM-diagnose og dødsårsagerne forbundet hermed.

Metode:
Denne afhandling er baseret på tre landsdækkende tilbageskuende registerbase-rede studier i Danmark. Vi etablerede en landsdækkende NTM-kohorte af voksne patienter med en førstegangsdiagnosekode (ICD-10) for NTM-sygdom fra 2000-2017, opdelt i P-NTM og E-NTM-grupper. Grupperne blev matchede 1:4 til kontroller.
Artikel I: Vi estimerede forekomsten (incidensrate og prævalens) og demografiske variable for både E-NTM og P-NTM-patienter.
Artikel II & III: Vi analyserede dødsårsager samt dødelighed fra alle årsager hos E-NTM og P-NTM-patienter.

Resultater:
Artikel 1: Vi fandt 1146 voksne med en NTM-diagnose. P-NTM: 661 patienter (middelalder 66 år, 50,4% mænd). E-NTM: 485 patienter (middelalder 57 år, 59,6% mænd). Den årlige incidensrate (pr. 100.000) steg signifikant fra 2000-2017 for både P-NTM (0,4-1,3) og E-NTM (0,3-0,6). Incidensraten steg med stigende patientalder og var almindelig hos patienter over 70 år (19,3 pr. 100.000). Den årlige prævalens (pr 100.000) steg også for P-NTM (0,4-3,5) og E-NTM (0,3-1,0). E-NTM-patienter var mere sandsynligt i arbejde og havde et højere uddannelsesniveau end P-NTM patienter.
Artikel 2: 5-årsdødeligheden for de 661 P-NTM-patienter var 41% (95% Konfidensinterval (CI): 37-44%) sammenlignet med 11% (95% CI: 10-12%) for matchede kontroller. P-NTM patienter have en signifikant højere ujusteret risiko for død på 3,1 (95% CI: 2,7-3,5), p<0,001). Risikoen for at dø forblev højere hos P-NTM-patienter, når den blev justeret for Charlson Comorbidity Index (CCI) på 1,9 (95% CI: 1,6-2,2) p<0,001). Den hyppigste dødsårsag var luftvejslidelser, som var signifikant hyppigere hos P-NTM-patienter end hos kontroller. Mykobakterielle infektioner blev rapporteret som dødsårsag hos 5,8%.
Studie 3: 5-årsdødeligheden for E-NTM patienter var 27% (95% CI: 23-31%) sammenlignet med 11% (95% CI: 10-12%) for matchede kontroller. Den ujusterede risiko for at dø var højere hos E-NTM patienter end kontroller (1,9; 95%CI: 1,58-2,29) p<0,001, som fortsat var høj efter justering for CCI (1,34; 95%CI: 1,101,63) p<0,01. E-NTM-patienter havde en signifikant højere CCI end kontroller (p<0,001). Hjerte-kar-sygdomme og solide cancere var de to hyppigste dødsårsager hos både E-NTM- patienter og kontroller, selvom der var færre i E-NTM-gruppen sammenlignet med kontrollerne. E-NTM-patienter døde i højere grad af blodkræftsyg-domme, andre bakterielle sygdomme og HIV sammenlignet med kontroller.

Konklusion:
Hyppigheden af NTM-sygdomme steg signifikant fra 2000-2017, med den højeste hyppighed hos patienter over 70 år. P-NTM og E-NTM-patienter er to meget forskellige grupper i forhold til alder, køn, uddannelse og beskæftigelsesstatus. P-NTM-patienter havde en signifikant højere dødelighed sammenlignet med kontroller. Dødsårsagerne var primært luftvejs- og infektionssygdomme. E-NTM-patienter havde ligeledes en signifikant højere dødelighed sammenlignet med kontroller. Dødsårsagerne hos E-NTM-patienter var sammenlignelige med kontroller, dog med flere dødsfald der tilskrives underliggende sygdomme.
Man bør have en øget mistanke til P-NTM-sygdom, især hos patienter over 70 år.
Denne afhandling sætter fokus på fremkomsten af NTM-sygdom i Danmark og det store tab af liv, der følger med. Afhandlingen understreger behovet for bedre patientidentifikation og behandling.