Non-invasive and clinical aspects of individuals at risk for steatotic liver disease

Introduktion: Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) udgør en massiv byrde for vores sundhedsvæsen. Sygdomen har forskellige sværhedsgrader og hos personer med risikofaktorer f.eks. svær overvægt eller type 2 diabetes, kan det føre til fedtleverbetændelse og skrumpelever, hvor leveren gradvist omdannes til arvæv og mister sine livsvigtige funktioner. I dag kan fedtleverbetændelse kun diagnostiseres med en levervævsprøve, derfor er der behov for metoder, der kan opdage betydende fedtleversygdom hos patienter med risikofaktorer i tide.


Formål: Formålet med denne afhandling var at udforske non-invasive biomarkører for at diagnosticere og monitorere fedtleverbetændelse. Derudover ville vi undersøge om personer med forskellige grader af fedtleversygdommen har skjult hjernepåvirkning. Vi har særligt undersøgt ‘The triggering receptor expressed on myeloid cell 2’ (TREM-2), som er en markør, der er knyttet til lever makrofager med biologiske funktioner relateret til inflammation og arvæv. 


Metode: Flere prospektive kliniske projekter (2016-2022) har bidraget med data til de studier, som afhandlingen drejer sig omkring (Odense Universitets Hospital og Esbjerg Sygehus). Fælles er, at alle projektdeltagere har givet samtykke til at få udført flere undersøgelser, bland andet lever elastografi, blod- og levervævsprøve ved første besøg (Paper 1 og 2 er tværsnitstudier). Ved opfølgende- og afsluttende besøg er der igen lavet samme undersøgelser og prøver (Paper 3, opfølgningsstudie). Alle deltagere har haft metaboliske risikofaktorer. Personer med svær overvægt , rekrutteret fra Esbjerg Sygehus, har også ved første besøg fået lavet flere kognitive hjernetests. 

I Paper 1 har vi undersøgt den diagnostiske evne af TREM2 til at skelne mellem at have fedtleverbetændelse eller ej.

I Paper 2 har vi undersøgt forekomst og prædiktorer for at have en påvirket hjenefuntion med: A. basale test (CRT, PSE, Stroop test) og B. basale test og en extensiv RBANS test.

I Paper 3 har vi undersøgt flere forskellige markørers evne til at afspejle ændringer i lever histologi, vi indelede kohorten i tre grupper (forbedring, ingen ændring og forværring, baseret på 1 point ændring af NAFLD Activity Score ved afsluttende biopsi besøg.


Resultater: Paper 1 inkluderede vi 48 + 170 personer (udviklings- og validerings gruppe). Alle havde en forhøjet leverstivhed ≥8 kPa (målt ved elastrografi), en leverbiopsi og intet overforbrug af alkohol. Niveauet af TREM2 i plasma var 2.1 gange højre i personer med fedtleverbetændelse og den viste stor diagnostisk akuratesse i valideringsgruppen med et AUROC på 0.83 (95% CI: 0.77–0.89, p <0.0001).

Paper 2 undersøger 180 personer med svær overvægt (72% kvinder, 54% fedtlever og 24% fedtleverbetændelse). I 20% var der påvirket hjernefunktion, men ikke hyppigere i personer med NAFLD eller fedtleverbetændelse. RBANS testen, som er mere omfattende, fandt flere personer med påvirket hjernefuntion. Faktorer associeret med hjernepåvirkning i begge gruppe A. og B. var; mandlig køn (OR 3.67, 95% CI 1.32-10.27),), lav LDL (0.59, 95% CI 0.37-0.96), og i gruppe A. med basale test, at tage mindst 2 psykoaktivea lægemidler (5.24, 95% CI 1.34-20.4. TREM2 var lavere i personer med en abnorm RBANS test (p=0.015), men var ikke associeret i logistisk regression.

I Paper 3 inkluderede vi 173 deltagere med serielle leverbiopsier og mål af flere biomarkører (personer med svær overvægt eller type 2 diabetes). Alder 52 år (±12), 38% mænd, og 70% (122/173) havde lave grader af arvæv (F0-F1), og 23% havde fedtleverbetændelse (n=39). Vi fandt at 13% have forværring, 29% var stabile, og 58% forbedredes i lever histologi. sTREM2 og PRO-C3 var de nye NIT som visede tydligest trinvis ændringer imellem grupperne (p<0.001), kunne prædiktere NAS forbedring (AUROC 0.75).


Konklusion: Projektet har fundet, at TREM2 er en lovende diagnostisk biomarkør for fedtleverbetændelse med rigtig god akuratesse. At hjernepåvirkning ser ud til at være relativt hyppig i personer med svær overvægt, men at det ikke er hyppigere ved sværere grader af fedtleversygdom. At flere specifikke biomarkører har potentiale som respons markører, der kan afspejle biologisk ændring i leveren, her særligt sTREM2 og PRO-C3. 

Om hjernepåvirkning har klinisk betydning for personerne i deres dagligdag bør undersøges, og TREM2 bør undersøges i flere eksterne kohorter, gerne hvor graden af fedtleverbetændelse og arvæv er høj.