Monogenic epilepsies; genotype-phenotype correlations and precision therapy

Bidragets oversatte titel: Monogene epilepsier: genotype-fænotype korrelationer og præcisions behandling

Allan Bayat

Publikation: AfhandlingPh.d.-afhandling

22 Downloads (Pure)

Abstrakt

Epilepsi er en af de mest udbredte neurologiske sygdomme, og identificering af den underliggende ætiologi er afgørende for den korrekte diagnose, behandling og opfølgning. Ætiologierne kan inddeles i kategorier som f.eks. strukturelle, genetiske, infektiøse, metaboliske og immunologiske. Disse kategorier udelukker ikke hinanden, og nogle ætiologier falder ind under flere kategorier. Genetiske faktorer anses for at være en vigtig årsag til epilepsier der debuterer i barndommen. Monogene epilepsier menes at forekomme hos 1 ud af 2120 levendefødte, og er genetisk set meget heterogene. Symptomer varierer fra selvbegrænsende (familiære) epilepsier til epileptiske encephalopatier. Patienter med en monogene epilepsi kan være mange år om at nå en genetisk diagnose men men rettidig genetisk testning sikre ikke blot en præcis diagnose; det muliggør også en nøjagtig rådgivning og kan potentialt give adgang til præcisionsterapi. En sjælden og stadig sparsomt karakteriseret gruppe af monogene epilepsier er glycosylphosphatidylinositol (GPI) anker syntese defekter (GPIAD). GPI er en glykolipid, der spiller en væsentlig rolle i både udviklingen af fostret og nerveceller. Flere gener er involveret GPI syntesen, og patogene varianter i 22 af disse gener er blevet forbundet med neurologisk udviklingsforstyrrelse. Typiske symptomer omfatter tidligt indsættende og behandlingsrefraktær epilepsi, motorisk og kognitiv udviklingshæmning, bevægelsesforstyrrelser, psykiatriske komorbiditeter og strukturelle misdannelser af indre organer.


I den første del af denne afhandling undersøgte vi, hvor ofte monogene epilepsier forekommer på et tertiært epilepsicenter, og hvor ofte genetisk testning muliggør præcisionsterapi. Patienter født fra 2006-2011 og fulgt på Epilepsihospitalet i 2015 blev tilbudt trinvis genetisk testning; exom sekventering efterfulgt af enkelt-nukleotid-polymorfisme array, hvis patienterne forblev genetisk uafklaret. Størstedelen af børnene havde fokal epilepsi eller multifokal epileptisk encefalopati, mens 10 % var diagnosticeret med en genetisk generaliseret epilepsi. En genetisk diagnose kunne opnås i cirka 50% og baseret på de genetiske fund kunne behandlingen potentielt skræddersys hos 50% af de genetisk diagnosticerede børn. Behandlingen blev tilpasset hos 34/56 (60 %); en anfaldsreduktion på mindst 50% blev rapporteret hos 30/32 (93 %), mens kun 4/30 (12 %) blev anfaldsfri. Fyrre procent (12/56 patienter) havde opnået en tilfredsstillende anfaldskontrol med alternative behandlinger før etablering af en genetisk diagnose, hvilket forhindrede yderligere behandling justeringer. Det diagnostiske udbytte var særlig højt blandt patienter med anfaldsdebut før den andet leveår. Der blev påvist en GPIAD hos fire patienter med epileptisk encefalopati (to mænd med PIGA- og to kvinder med henholdsvis en PIGN- og PIGT-relateret lidelse).


Anden del af denne afhandling, var baseret på patienter, der blev diagnosticeret med en GPIAD. De fire patienter, der blev identificeret i den første del af afhandlingen, sammen med de patienter, der blev identificeret gennem forskellige match-making strategier, blev samlet i genspecifikke kohorter. Disse kohorter blev brugt til bedre at karakterisere det fænotypiske spektrum, inklusiv epileptologien, at udforske årsagerne til tidlig død, til at studere genotype-fænotype korrelationer og til at undersøge vitamin B6´s rolle som præcisions terapi blandt patienter med en GPIAD.


PIGA er involveret i første trin af GPI syntesen og katalyserer overførsel af N-acetylglucosamin til en fosfolipid. Vi studerede en kohorte på 76 patienter med PIGA-encephalopati og fandt at det fænotypiske spektrum rækker fra en isoleret neurologisk fænotype i den milde ende til en Fryns syndrom-lignende fænotype i den svære ende af spektret. De fleste havde hypotoni, moderat til alvorlig global udviklingsforsinkelse og behandlingsrefraktær epilepsi. Vi fandt en høj frekvens af hjerte anomalier, herunder strukturelle anomalier og kardiomyopati, og en høj hyppighed af spontan død, især i barndommen. Medianalderen var to år, og mere end halvdelen af patienterne døde af respirationssvigt (15/30, 50 %) eller mulig ”pludselig uventet død ved epilepsi” (3/30, 10 %) i den tidlige barndom. Den PIGA-specifikke dødelighedsprocent var 44,9/1000 person-år (95 %, CI 31,4-64,3).


PIGN koder for phosphoethanolamintransferase I. Vi identificerede 26 upublicerede patienter med PIGN-relateret epilepsi. Vi fandt et bredt spektrum af epilepsifænotyper, der spændte fra (fokal, generaliseret eller kombineret fokal og generaliseret) epileptisk encefalopati til udviklingshæmning med ledsagende epilepsi. Personer med PIGN-relateret udviklingshæmning med ledsagende epilepsi havde en senere debut alder, havde større sandsynlighed for at opnå anfaldsfrihed og havde en bedre kognitiv prognose end de PIGN-relaterede epileptiske encefalopatier.


PIGT koder for GPI-transamidase, et pentamerisk kompleks, der overfører proteiner til det syntetiserede GPI. Vi undersøgte patienter med PIGT-encefalopati som var enten compound heterozygote eller homozygote for Asn527Ser- eller Val528Met-varianten. Mens patienter med PIGT-encefalopati psom følge af andre genvarianter havde behandlingsresistent fokal epilepsi, svær udviklingshæmning og risiko for tidlig død, havde patienter med Asn527Ser og Val528Met varianterne en mildere fænotype.


Vi undersøgte også, om højdosis pyridoxin eller pyridoxal-5-fosfat (P5P) var effektiv og sikker at benytte i behandlingen af GPIAD relaterede epilepsier. De primære behandlingsmål var reduktion i anfaldshyppigheden og elektroencefalografiske (EEG) forbedringer. Syv patienter (med PIGA-, PIGT-, eller PIGV-relateret sygdom) blev behandlet med oral pyridoxin eller P5P som compassionate use i et aftalt klinisk regime. Reduceret anfaldshyppighed blev observeret hos 5/7 patienter; mere end 50 % reduktion blev set blandt 2/7. Ingen blev anfaldsfri. Der var ingen bemærkelsesværdige ændringer i elektrofysiologiske fund observeret hos 6/7 patienter behandlet med pyridoxin eller P5P, når man sammenlignede baseline-EEG med de opfølgende EEG'er.


Konklusionen er, at monogene lidelser er hyppigt forekomne i et tertiært epilepsicenter, og genetiske testning muliggør skræddersyning af behandlingen hos en ud af fire genetisk testede patienter. GPIAD er sjældne monogene lidelser, selv på et tertiært hospital, men genetisk testning er en hjælp til både rådgivning, pleje og behandling ved disse sjældne lidelser.
Bidragets oversatte titelMonogene epilepsier: genotype-fænotype korrelationer og præcisions behandling
OriginalsprogEngelsk
Bevilgende institution
  • Syddansk Universitet
Vejledere/rådgivere
  • Møller, Rikke Steensbjerre, Hovedvejleder
  • Rubboli , Guido, Bivejleder
  • Gardella, Elena, Bivejleder
Eksterne samarbejdspartnere
Dato for forsvar1. jul. 2022
Udgiver
DOI
StatusUdgivet - 24. jun. 2022

Fingeraftryk

Dyk ned i forskningsemnerne om 'Monogene epilepsier: genotype-fænotype korrelationer og præcisions behandling'. Sammen danner de et unikt fingeraftryk.
  • PIGN encephalopathy: Characterizing the epileptology

    Bayat, A., de Valles-Ibáñez, G., Pendziwiat, M., Knaus, A., Alt, K., Biamino, E., Bley, A., Calvert, S., Carney, P., Caro-Llopis, A., Ceulemans, B., Cousin, J., Davis, S., des Portes, V., Edery, P., England, E., Ferreira, C., Freeman, J., Gener, B., Gorce, M., & 49 flereHeron, D., Hildebrand, M. S., Jezela-Stanek, A., Jouk, P. S., Keren, B., Kloth, K., Kluger, G., Kuhn, M., Lemke, J. R., Li, H., Martinez, F., Maxton, C., Mefford, H. C., Merla, G., Mierzewska, H., Muir, A., Monfort, S., Nicolai, J., Norman, J., O'Grady, G., Oleksy, B., Orellana, C., Orec, L. E., Peinhardt, C., Pronicka, E., Rosello, M., Santos-Simarro, F., Schwaibold, E. M. C., Stegmann, A. P. A., Stumpel, CT., Szczepanik, E., Terczyńska, I., Thevenon, J., Tzschach, A., Van Bogaert, P., Vittorini, R., Walsh, S., Weckhuysen, S., Weissman, B., Wolfe, L., Reymond, A., De Nittis, P., Poduri, A., Olson, H., Striano, P., Lesca, G., Scheffer, I. E., Møller, R. S. & Sadleir, L. G., apr. 2022, I: Epilepsia. 63, 4, s. 974-991

    Publikation: Bidrag til tidsskriftTidsskriftartikelForskningpeer review

  • Pyridoxine or pyridoxal-5-phosphate treatment for seizures in glycosylphosphatidylinositol deficiency: A cohort study

    Bayat, A., Aledo-Serrano, A., Gil-Nagel, A., Korff, C. M., Thomas, A., Boßelmann, C., Weber, Y., Gardella, E., Lund, AM., de Sain-van der Velden, M. G. M. & Møller, R. S., jun. 2022, I: Developmental Medicine and Child Neurology. 64, 6, s. 789-798

    Publikation: Bidrag til tidsskriftTidsskriftartikelForskningpeer review

  • Deciphering the premature mortality in PIGA-CDG: An untold story

    Bayat, A., Kløvgaard, M., Johannesen, K. M., Stefan Barakat, T., Kievit, A., Montomoli, M., Parrini, E., Pietrafusa, N., Schelhaas, J., van Slegtenhorst, M., Miya, K., Guerrini, R., Tranebjærg, L., Tümer, Z., Rubboli, G. & Møller, R. S., feb. 2021, I: Epilepsy Research. 170, 106530.

    Publikation: Bidrag til tidsskriftTidsskriftartikelForskningpeer review

    Åben adgang
    Fil
    39 Downloads (Pure)

Citationsformater