Modulation of Drug Efflux Transporters

Farmaceutiske hjælpestoffer, såsom ikke-ioniske surfaktanter, anvendes i mange forskellige
lægemiddelformuleringer. Disse hjælpestoffer er generelt blevet betragtet som inerte, men det har vist sig, at de
kan ændre funktionen af membrantransportproteiner. I farmaceutisk kontekst er membrantransportproteiner af
særligt to familier vigtige:”Solute Carriers” (SLCs) og ATP-bindende kassette (ABC) transportører. En af de
mest undersøgte transportører er P-glykoprotein (P-gp), som er en begrænsende faktor for flere
lægemiddelstoffers orale biotilgængelighed. Tidligere undersøgelser har vist, at flere ikke-ioniske surfaktanter
kan inhibere P-gp in vitro, mens der in vivo er udført færre studier. Formålet med nærværende ph.d.-projekt er at
undersøge effekten af ikke-ioniske surfaktanter på P-gp-medieret transport in vitro, samt at undersøge udvalgte
surfaktanters potentiale til at hæmme intestinal P-gp og derved forbedre den orale biotilgængelighed af P-gp-substraterne, etoposid og digoxin, in vivo.

Forsøg i Caco-2 og MDCK II MDR1 cellekulturer viste, at ikke-ioniske surfaktanter hæmmer P-gp-medieret
effluks af digoxin, etoposid og calcein-AM. Nogle surfaktanter kan også besidde transcelluære og/eller
paracellulære permeationsøgende effekter på cellemonolag samt toksiske effekter ved høje koncentrationer.
Blandt de undersøgte surfaktanter var polysorbat 20 (PS20) den mest potente hæmmer af P-gp-medieret
transport in vitro, hvorfor PS20 endvidere blev undersøgt in vivo.

Efter oral administration af digoxin og etoposid i rotter, forøgede co-administration af 5 % og 10-25% PS20 den
orale biotilgængelighed af henholdsvis etoposid og digoxin. Undersøgelserne i mdr1a-knockout (KO) rotter
viste, at PS20 specifikt hæmmer intestinal P-gp-medieret transport ved de anvendte doser. En høj koncentration
af PS20 (25 %) nedsatte den orale absorption af etoposid i KO-rotter, hvilket sandsynligvis skyldes
inkorporering af etoposid i PS20-miceller. Derudover blev formuleringer med høje koncentrationer af etoposid
fremstillet for at mætte intestinal P-gp og dermed øge den orale absorption af etoposid. Ved oral administrering
af disse formuleringer til rotter var den systemiske eksponering af etoposid proportionel med dosis. Der kunne
dog ikke påvises en direkte sammenhæng mellem den øgede orale absorption og mætning af P-gp.

Samlet set viser nærværende afhandling, at farmaceutiske hjælpestoffer kan påvirke transportørers
transportfunktion og transcellulær og/eller paracellulær permeabilitet af lægemiddelstoffer over den intestinale
membran, samt den termodynamiske aktivitet af lægemiddelstoffet, både i formuleringen og i tyndtarmen efter
oral administration. Kendskab til og forståelse for disser forskellige virkninger kan hjælpe den farmaceutiske
industri med at vælge de rette hjælpestoffer til formulering af P-gp-substrater med henblik på at opnå en
forbedret intestinal permeation og dermed forøget biotilgængelighed.