Mechanisms of chemotherapy neurotoxicity in iPSC-derived schwann cells and sensory neurons

Kemoterapi bliver brugt til behandling af adskillige typer af kræft, men trods dets effektivtet, forårsager kemoterapi ofte alvorlige bivirkninger som også kaldes kemoterapi-induceret perifer neuropati (CIPN). Patienter med CIPN oplever smerter, følelsesløshed, sensoriske- og motoriske forstyrrelser som påvirker deres daglig dag negativt. Disse bivirkninger kan ofte minimeres ved at sænke dosis af kemoterapien, dog kan en dosis reduktion risikere at begrænse effektiviteten af kræftbehandlingen. Bivirkningerne befinder sig primært i det perifere nervesystem som involverer nerveceller der mærker varme, kulde og berøring (smertefølende celler), men også andre celletyper som f.eks. Schwannske celler. Paclitaxel, vincristin, og bortezomib er nogle af de mest almindelige typer af kemoterapi som forårsager CIPN.

Målet med denne afhandling var at forbedre forståelsen af de cellulære og molekylære mekanismer bag paclitaxel-, vincristin-, og bortezomib-induceret perifer neuropati. Derudover ville vi vurdere translationel brug af en ny biomarkør inden for CIPN-forskning. I det første studie brugte vi en in vitro model med induceret pluripotente stamcelle (iPSC)-deriverede Schwannske precursor celler og iPSC-deriverede Schwannske celler til at undersøge cellulære- og genetiske ændringer efter eksponering af paclitaxel eller vincristin. Paclitaxel nedregulerede processer som var relateret til fedtsyrer og lipoproteiner i iPSC-derived Schwannske celler. Disse processer var forbundet til gener ansvarlige for myelin og myelinreparation. Derudover tydede det på at høje koncentrationer af vincristin dedifferentierede iPSC-deriverede Schwannske celler.

Det næste studie sammenfattede et overblik over nylig litteratur som undersøgte neurofilament light chain (NFL) som en biomarkør for kemoterapi-induceret neurodegeneration i cellemodeller, og CIPN i dyremodeller og i patienter. Det meste litteratur undersøgte paclitaxel-induceret perifer neuropati (PIPN) eller paclitaxel-induceret neurodegeneration. I litteraturen som undersøgte NFL via cellemodeller og dyremodeller, øgede paclitaxel NFL-frigivelsen. Behandling med vincristin førte også til øget NFL-frigivelse målt i rotteserum. I patienter resulterede behandling med paclitaxel i 1.7-10-fold stigning i NFL, mens oxaliplatin og bortezomib førte til hhv. 9- og 6-fold stigning i NFL. Derudover, kunne to studier forudse alvorlig PIPN når de brugte NFL-cut-off værdier. Dette tyder på at NFL er en meget lovende biomarkør for CIPN.

Det tredje studie bidrog med viden om NFL som biomarkør for bortezomib-induceret neurodegeneration og bortezomib-induceret perifer neuropati (BIPN). I iPSC-deriverede smertefølende celler førte eksponering til bortezomib til en koncentrations-afhængig frigivelse af NFL med stor variation mellem donorerne. Bortezomib førte også til ændringer i cellekernemorfologien i iPSC-deriverede SC. Da vi undersøgte serum NFL (sNFL)-niveauerne fra syv patienter under behandling med bortezomib, fandt vi at sNFL var moderat forhøjet efter første cyklus med bortezomib og mere markant efter anden cyklus. Yderligere cyklusser med bortezomib behandling førte til større variation i sNFLniveauerne mellem patienterne. Det kræver større og prospektive studier at undersøge om sNFL kan forudsige hvilke patienter der udvikler mere alvorlig BIPN.

Denne afhandling bidrager til forståelse af de molekylære og cellulære mekanismer bag CIPN, alligevel er der stadig brug for mere dybdegående forskning. Fremtidige studier bør undersøge om behandling med paclitaxel påvirker myelinisering og eventuelt nerveledning i patienter. Derudover skal NFL undersøges prospektivt i en klinisk sammenhæng for at evaluere om NFL kan anvendes til CIPN forårsaget af f.eks. vincristin, cisplatin og oxaliplatin. Slutteligt bør der implementeres standardiserede metoder for rapportering og måling af NFL.