Mechanisms controlling genome-wide hepatic enhancer activity and transcriptional regulation mediated by thyroid hormone and glucocorticoid receptors

Leveren spiller en vigtig rolle i opretholdelsen af metabolisk homeostase. Den regulerer centrale dele af sukker-, fedt-, aminosyre- og kolesterolmetabolisme i samspil med andre metaboliske væv såsom fedtvæv og skeletale muskler. Endokrine signaleringshormoner såsom glukagon, insulin, glukokortikoid (GC) og thyroideahormon (TH) signalerer til leveren og inducerer transkriptionel og posttranskriptionel regulering, der muliggør kontekstbestemt tilpasning af leverens metaboliske funktion. Den koordinerede signalering aktiverer et kompleks netværk af transkriptionsfaktorer (TF), som i samspil med coregulatorer og kromatinremodeleringsfaktorer regulerer rekrutteringen af det transkriptionelle maskineri til specifikke gener og dermed orkestrerer et dynamisk transkriptionelt respons. Disse meget komplekse transkriptionelle ændringer i leverceller gør det muligt for organismen at respondere til de daglige ændringer i energitilgængelighed. Forstyrrelse i disse endokrine signaleringsveje, eller i det hepatiske transkriptionelle respons, er forbundet med metaboliske sygdomme, hvilket understreger vigtigheden i at forstå de molekylære mekanismer bag.

TH og GC, der produceres i henholdsvis skjoldbruskkirtlen og binyrerne, interagerer med hver deres kernereceptorer; thyroideahormonreceptor (TR) og glukokortikoidreceptor (GR). TR og GR er vigtige TFs, der regulerer hepatisk metabolisme. Selvom de molekylærer mekanismer bag TR- og GR-medieret transkriptionel regulering er blevet studeret i mange år er flere aspekter stadig uudforsket.

Formålet med dette ph.d.-projekt er at undersøge TH- og GC-inducerede TR- og GR-styret transkriptionelle mekanismer i leveren. Først undersøgte vi TR-reguleret enhancere og identificerede da forskellige typer af enhancere med forskellig binding af coregulatorer. Vi fandt en type af enhancerer, hvor coaktivator cAMP response element binding protein (CBP) er konstitutivt bundet, mens corepressorkomplekset nuclear co-repressor 1 complex (NCoR) fungerer som en acetylerings reostat. Denne observation udfordrer nuværende modeller. I den anden halvdel af ph.d.-projektet undersøgte vi GR’s rolle i reguleringen af hepatisk transskription i overgangen fra fastetilstand til tidsanlagt adgang til føde. Her identificerede vi GR-afhængige fødereguleret represserede og inducerede gener. Disse resultater tilføjer en ny funktion til GR i leveren, der ellers primært er kendt for at være involveret i fasterespons.

Samlet set belyser dette ph.d.-studie nogle af TR’s og GR’s transkriptionelle funktioner i leveren. Resultaterne, der præsenteres og diskuteres i denne ph.d.-afhandling, opfordrer til videre studier i de transkriptionelle netværk, der kontrollerer levermetabolisme for dermed at ligge grundlaget til at forstå de mekanismer, der driver metaboliske sygdomme såsom ikke-alkoholisk fedtleversygdom og diabetes.