Late HIV presentation to care: Earlier HIV diagnosis in Primary Health Care & Long-term survival & Tuberculosis co-infection

Trods en opmuntrende nedadgående tendens i den globale hiv-incidens, er sen hiv-diagnose fortsat et problem i håndteringen af hiv, hvor stadig halvdelen af nye hiv-patienter diagnosticeres i sene stadier af sygdommen. Til trods for en omfattende folkesundhedsindsats har omfanget af sen HIV-diagnose ligget stort set uændret igennem det sidste årti. Sen hiv-diagnose medfører øget sygelighed og dødelighed, lavere livskvalitet, dårligere immunrestitution, vedvarende kronisk inflammation, højere sundhedsudgifter og øget risiko for videre spredning af infektionen i samfundet. Personer, der ikke tilhører de traditionelle HIVrisikogrupper, såsom heteroseksuelle mænd, kvinder og ældre patienter, såvel som ikke-europæiske individer, har en højere risiko for sen hiv-diagnose. Den første gruppe kan primært tilskrives lægers (og patienters) lave kliniske mistanke om udiagnosticeret hiv-infektion, mens sidstnævnte forekommer kontraintuitiv, da mange individer fra ikke-europæiske lande kommer fra hiv-endemiske områder.

Der findes forskellige retningslinjer for hiv-testning. De europæiske retningslinjer anbefaler rutinemæssig hiv-screening hos alle gravide kvinder og målrettet hiv-testning i højrisikogrupper for hiv og i tilfælde af hivindikator sygdomme. På trods af disse anbefalinger tilbydes mange patienter ikke en hiv-test i de to sidstnævnte situationer, såkaldte ”missed oppurtunities” for tidligere hiv-diagnose. Disse ”missed oppurtunities” er hyppige, og i nogle undersøgelser er der rapporteret så høje tal som 70-80 % af alle nydiagnosticerede PLWH, der har haft mindst én ”missed oppurtunity” for tidligere hiv-diagnose. Almen praksis fungerer som frontlinje kontakt til sundhedsvæsnet og har en afgørende rolle for at diagnosticere disse patienter tidligt med proaktiv hiv-test.

I undersøgelserne inkluderet i denne afhandling kiggede vi på adfærdsmæssige aspekter og risikofaktorer, relateret til almen praksis, forbundet med hiv-infektion, med henblik på at kunne forbedre effektiviteten af hiv-test strategier. For de PLWH, der allerede blev diagnosticeret på et sent stadium af infektionen, undersøgte vi prognostiske faktorer for langsigtet overlevelse og ukomplet immunrestitution. Endelig undersøgte vi TB-risiko og tilhørende dødelighed i PLWH, da TB stadig er en af de mest almindelige AIDSdefinerende opportunistiske infektioner på verdensplan hos patienter med sene hiv diagnose.

Studie I og II blev designet som nested matchede case-control undersøgelser. Fra den danske hiv-kohorte inkluderede vi alle voksne PLWH diagnosticeret med hiv mellem 1998-2015 og bosat i Danmark i ≥3 år ved hiv-diagnosen. Fra det Danske CPR-register inkluderede vi alders- og kønsmatchede kontroller (13:1). I alt 2784 hiv-smittede individer og 36.192 matchede kontroller blev inkluderet i analysen. Vi fandt, at PLWH hyppigt besøgt deres praktiserende læger i de tre år der gik forud for hiv-diagnosen. Faktisk havde 93% af PLWH besøgte almen praksis mindst én gang i denne periode, med et mediantal af besøg på 14. Desuden observerede vi, at PLWH havde et højere forbrug af antimikrobielle midler sammenlignet med kontroller i de 3 år før hiv-diagnose. Vi fandt en statistisk signifikant association mellem forbrug af alle antimikrobielle lægemidler inkluderet i studiet og risiko for senere hiv diagnose. Associationen var mere udtalt jo højere niveauet af antimikrobielt forbrug var. Selvom vi ikke havde adgang til information om indikation til recepterne, antager vi, at brugen af antimikrobielle lægemidler i mange tilfælde var en surrogatmarkør for hiv-indikator sygdomme (f.eks. samfundserhvervet lungebetændelse, STI'er, herpes zoster eller candidiasis).

Studie III var designet som et kohortestudie. Fra den catalanske hiv PISCIS-kohorte inkluderede vi alle voksne PLWH, der initierede ART mellem 2005-2019, som var i live 2 år efter, med tilgængeligt CD4-celletal ved ART-opstart og to år efter (n=2719). Vi fandt at, på trods af den sene hiv-diagnose, opnåede 44% af dem der overlevede de første 2 år efter ART start et CD4-celletal >500 celler/µL. To-års CD4-tallet var en stærk uafhængig tidlig markør for langsigtet dødelighed, uafhængigt af CD4-celletallet ved ART-start. Hivsmittede med sen diagnose og med to-års CD4-tal >500 celler/µL havde samme overlevelse som ikke-sendiagnosticeret. Endvidere var opstart af ART med et integrase-hæmmer (INSTI)-baseret regime i de første to år forbundet med en signifikant bedre to-års immunrestitution og bedre langtidsoverlevelse.

Studie IV var designet som et nationalt populations-baseret kohortestudie. Vi inkluderede 6982 PLWH fulgt for hiv i Danmark mellem 1995-2017. To hundrede og sytten patienter udviklede TB i studieperioden. Studiet identificerede to forskellige populationer af hiv/TB co-inficerede individer: individer med samtidig hiv/TB-infektion (hyppigere migranter, LP med en højere procentdel af dissemineret TB) og individer, der blev diagnosticeret med TB >3 måneder fra hiv-diagnosen (median tid fra hiv-diagnosen til TB 5,1 år, hyppigere danskfødte, med en højere social belastning, højere forekomst af lever- og ikke-TB AIDSrelaterede sygdomme, en højere procentdel af lunge-TB og med en højere risiko for suboptimal kobling til pleje). Sidstnævnte gruppe havde et værre TB-outcome med hyppigere behandlingsophør og død. Forekomsten af samtidig hiv/TB co-infektion forblev høj og uændret over undersøgelsesperioden, mens forekomsten af TB diagnosticeret >3 måneder efter hiv-diagnose faldt over tid, sandsynligvis relateret til bedre ART, ART-dækning og tidligere ART-initiering. Risikoen for TB faldt også med tiden fra hiv-diagnosen og med stigning i CD4-tal. Ingen individ modtog behandling for latent TB-infektion (LTBI). Migration, iv misbrug, ikke at være i ART og hiv-relateret immunsuppression blev identificeret som risikofaktorer for at udvikle TB. Dødelighed af co-inficerede individer forblev høj over tid, og hiv-associeret immunsuppression, dissemineret TB og social belastning blev fundet at være signifikante prognostiske faktorer for død hos disse patienter.

Mulighed for at minimere forekomsten af sen hiv-diagnose er et kritisk vendepunkt for yderligere at bremse hiv-epidemien globalt og forbedre hiv-prognosen. Almen praksis kan spille en vigtig rolle i rettidig hiv diagnose, da >90% af hiv patienter besøger almen praksis i årene før deres diagnose. Der er således behov for mere proaktiv testning i almen praksis, bedre implementering af eksisterende retningslinjer for hiv-testning samt andre og nye strategier. Opmærksomhed omkring et individs forbrug af antimikrobielle midler kunne være én mulighed og anvendes som et værktøj til vejledning for, hvornår en hiv-test bør udføres i almen praksis. Et sådant værktøj kunne lette integrationen i den daglige klinik og medvirke til normaliseringen af hiv-test i almen praksis og hermed undgå nogle af de kendte barrierer for hiv-test samt hjælpe til at mindske hiv-relateret stigma.
Hos LP er to-års CD4-tal en god tidlig markør af langtidsoverlevelse, meget mere præcis end det initiale CD4-tal, og denne parameter vil kunne bruges i klinikken til at orientere patientens prognose. Desuden peger vores resultater på at INSTI-baseret ART kan overvejes som første valg regimer. INSTI var forbundet med en signifikant bedre to-års immunrestitution og langtidsoverlevelse i LP. Endelig fandt vi, at TB-raten i PLWH faldt over tid og sideløbende med stigning i CD4-tal, hvilket understreger vigtigheden af tidlig HIV-diagnose og vellykket ART. På grund af den høje forekomst af sen hivdiagnose med samtidig TB, er en mere proaktiv hiv-testning og TB-forebyggende foranstaltninger påkrævet. Migration, IDU og hiv-induceret immunsuppression er alle blevet identificeret som vigtige risikofaktorer for TB og understreger vigtigheden af rutinemæssig screening og behandling af LTBI i disse højrisikogrupper i lande med lav TB-forekomst.