In Vivo Modulation of the Cortico-Striato-Thalamo-Cortical Network: Dissecting Network Dynamics through Positron Emission Tomography

Neuropsykiatriske lidelser, herunder obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD), bliver stadig mere udbredte og udgør betydelige udfordringer for både folkesundheden og den enkeltes trivsel. En central faktor i patofysiologien ved OCD er dysfunktion inden for det cortico-striato-thalamo-corticale (CSTC) netværk. De præcise neurobiologiske mekanismer bag forstyrrelser i CSTC-netværket er dog stadig ufuldstændigt forstået.

Denne afhandling anvender positron emissions tomografi (PET) til systematisk at undersøge CSTC netværkets dynamik in vivo efter en række målrettede påvirkninger. Fire eksperimentelle tilgange blev anvendt for at modulere CSTC funktionen:

(1) En unilateral 6-hydroxydopamin (6-OHDA) læsion, (2) kemogenetisk stimulering af dopaminerge projektioner i den nigrostriatale bane, (3) unilateral infrarød neural stimulering af dorsal striatum, og (4) farmakologisk modulation med tre forskellige serotonerge psykedelika: psilocybin, LSD og 2CB.

Gennem hele afhandlingen blev PET-traceren [¹⁸F]FDG, en glukoseanalog, brugt til at vurdere regional metabolisk funktion i CSTC-netværket. Supplerende blev [¹¹C]UCB-J anvendt til at evaluere ændringer i synaptisk tæthed efter læsion, og [¹⁸F]MHMZ blev brugt til at kvantificere 5-HT2Areceptortæthed og -fordeling før og efter administration af de serotonerge psykedelika, for at estimere in vivo receptorbesættelse ved givne doser af psilocybin, LSD og 2C-B.

I Studie 1 inducerede vi en unilateral 6-OHDA-læsion og målte regional metabolisk funktion med [ ¹⁸F]FDG samt synaptisk tæthed med [¹¹C]UCB-J inden for CSTC netværket. Begge tracere afslørede distinkte mønstre af regionale ændringer, især i frontale kortikale områder, der ikke var direkte påvirket af læsionen.

I Studie 2 blev kemogenetisk stimulering af den nigrostriatale dopaminerge bane brugt til at belyse betydningen af striatal dopaminfrigivelse for regional metabolisk funktion i CSTC netværket. Kemogenetisk stimuleret dopaminfrigivelse reducerede [¹⁸F]FDG-optagelsen i frontale kortikale områder og var ledsaget af en reduktion i OCD-lignende endofenotyper.

I Studie 3 blev unilateral infrarød neural stimulering af den dorsale striatum udført, og den tidsmæssige udvikling af [¹⁸F]FDG-optagelse i CSTC-netværket blev vurderet. Denne intervention resulterede i en bilateral stigning i neural metabolisk funktion i den dorsale striatum samt netværksændringer, der lignede en tvangspræget hjernetilstand.

I Studie 4 undersøgte vi effekten af tre serotonerge psykedeliske stoffer, psilocybin, LSD og 2C-B, på metabolisk aktivitet og konnektivitet i CSTC-netværket ved hjælp af [¹⁸F]FDG. In vivo receptor occupans ved 5-HT_2A receptoren blev estimeret med [¹⁸F]MHMZ. Psilocybin, LSD og 2C-B gav anledning til forskellige metaboliske mønstre i CSTC-netværket, hvor LSD viste de mest lovende effekter som potentiel kandidat til behandling af OCD.

Samlet set bidrager disse studier til en øget forståelse af CSTC-netværkets dynamik. Integration af PET-billeddannelse med forskellige netværkspåvirkninger giver nye indsigter, som kan informere udviklingen af målrettede behandlingsstrategier for CSTC-relaterede neuropsykiatriske lidelser såsom OCD.