Identification of Novel Biomarkers and Targeting Tumor-Initiating Cell Clones of the Triple-Negative Breast Cancer Subtype

Publikation: Bog/antologi/afhandling/rapportPh.d.-afhandlingForskning

Resumé

Brystkræft påvirker mere end 10% af kvinderne i vestlige lande og er den hyppigste årsag til kræftrelateret dødelighed blandt kvinder på verdensplan. Den triple-negative brystkræft-subtype (TNBC, (ER-/PR-/HER2normal)) udgør ca. 10% af alle brystkræfttilfældene, samtidig er den aggressiv og forbundet med en høj dødelighed inden for de første 5 år. I dag tilbydes patienter med TNBC behandling i form af systemisk kemoterapi, pga. manglende målrettet behandling til denne subtype. Men kun 20% af kræftknuderne reagerer godt på standard kemoterapi, og størstedelen af patienterne oplever tilbagefald i form af metastaser efter behandling. Der er derfor et presserende behov for at identificere markører, der kan undergruppere TNBC-kræftknuderne, som er følsomme over for bestemte typer systemisk behandling, og et behov for at identificere potentielle nye biomarkører til at målrette behandling mod. Mange forskningsprojekter rapporterer om identificering af en ny potentiel biomarkør, men meget få kommer til at indgå i den kliniske praksis, ofte fordi de ikke
bidrager til noget nyt i forhold til de allerede etablerede markører.

Der er en stigende interesse for S100-proteinfamilien og deres dysregulering i mange kræftformer. S100-proteiner, inklusiv S100A14, er involveret i adskillige biologiske funktioner i kræftceller. Derudover er de centrale for kræftudvikling og progression, såsom cellevækst, celledød og metastasering, og endelig er de associeret med en dårligere prognose i flere forskellige kræftformer.

Man mener, at det er en lille gruppe af kræftceller, der er ansvarlige for den dårlige prognose for TNBC-patienter. Disse kræftceller, kaldet kræft-stamceller (CSC), er resistente over for kemoterapi-behandling. Forskningsmiljøet har gjort en stor indsats for at karakterisere disse CSC’er, således at nye molekylære biomarkører kan identificeres, og disse kan bruges til fremtidig terapeutisk behandling. Udfordringen i at identificere CSC’er er, at deres udtryk af biomarkører varierer mellem brystkræft-subtyper, inden for hver subtype, og de kan endda variere inden for den enkelte kræftknude. En af de nyeste strategier inden for terapi mod CSC’er er at ramme essentielle signalveje inden for selv-fornyelse of metastasering.

Formålet med arbejdet præsenteret i denne afhandling er at identificere nye biomarkører, der kan undergruppere den ellers meget heterogene gruppe af TNBC-patienter, samt at identificere signalveje relateret til den kræftdannende fænotype af CSC’er.

I artikel 1 i denne afhandling er S100A14 proteinudtrykket evalueret i en kohorte af TNBCkræftknuder for at undersøge dens evne til at kunne bidrage til at forudsige prognosen for dissepatienter; dens prognostiske værdi. Vi finder, at kræftknuder med højt S100A14-proteinudtryk er signifikant korreleret med dårlig prognose for TNBC-patienter. De klassiske, klinisk-patologiske parametre omfatter kræft-positive lymfeknuder (N+), der har høj prognostisk værdi. I artikel 1 identificeres en gruppe af TNBC-patienter med kræft-negative lymfeknuder (N-), men med kræftknuder, der har højt udtryk af S100A14, som har den samme dårlig prognose som N+ gruppen.

For at opnå yderligere indsigt i den cellulære funktion af S100A14 blev cellelinjer med stabil fjernelse af S100A14-genet genereret for to TNBC-cellelinjer. Disse resultater er beskrevet i manuskript 2. Forsøgene af disse cellelinjer viste, at S100A14 øger cellevækst og hæmmer celledød. Endvidere fandt vi, at S100A14 fremmer kræftudviklingen i brystvævet og i lungerne på mus. Samlet antyder resultaterne fra artikel 1 og manuskript 2, at TNBC-patienter med kræftknuder
med højt proteinudtryk af S100A14 potentielt kunne drage fordel af den terapeutiske behandling mod S100A14.

I manuskript 3 ønskede vi at øge forståelsen af CSC-lignende celler, ved at undersøge fænotypiske distinkte, kræftdannende celler fra TNBC. Ved brug af genomisk analyse samt funktionelle undersøgelser identificerede vi en signalvej samt en familie af proteiner, der potentielt kunne fungere som terapeutisk behandlingsmål i de kræftdannende epiteliale CSC’er.

Arbejdet i denne afhandling beskriver samlet nye potentielle, terapeutiske behandlingsmål for TNBC-kræftknuder. Det viser, at S100A14 er en prognostisk biomarkør, der går ud over de klassiske, klinisk-patologiske parametre, og at det er involveret i overlevelse af kræftceller. Målrettet behandling mod S100A14 i TNBC kan have stor indflydelse på overlevelsen af denne gruppe patienter i fremtiden. Endvidere beskriver arbejdet i denne afhandling fænotypiske, distinkte CSC’er, og hvordan den molekylære profil associeret med kræftdannelse varierer inden for disse morfologiske grupper.
OriginalsprogDansk
ForlagSyddansk Universitet. Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet
Antal sider170
StatusUdgivet - 10. maj 2016

Citer dette

@phdthesis{5376764dc11a4ac0b10cc28726ae83c6,
title = "Identification of Novel Biomarkers and Targeting Tumor-Initiating Cell Clones of the Triple-Negative Breast Cancer Subtype",
abstract = "Brystkr{\ae}ft p{\aa}virker mere end 10{\%} af kvinderne i vestlige lande og er den hyppigste {\aa}rsag til kr{\ae}ftrelateret d{\o}delighed blandt kvinder p{\aa} verdensplan. Den triple-negative brystkr{\ae}ft-subtype (TNBC, (ER-/PR-/HER2normal)) udg{\o}r ca. 10{\%} af alle brystkr{\ae}fttilf{\ae}ldene, samtidig er den aggressiv og forbundet med en h{\o}j d{\o}delighed inden for de f{\o}rste 5 {\aa}r. I dag tilbydes patienter med TNBC behandling i form af systemisk kemoterapi, pga. manglende m{\aa}lrettet behandling til denne subtype. Men kun 20{\%} af kr{\ae}ftknuderne reagerer godt p{\aa} standard kemoterapi, og st{\o}rstedelen af patienterne oplever tilbagefald i form af metastaser efter behandling. Der er derfor et presserende behov for at identificere mark{\o}rer, der kan undergruppere TNBC-kr{\ae}ftknuderne, som er f{\o}lsomme over for bestemte typer systemisk behandling, og et behov for at identificere potentielle nye biomark{\o}rer til at m{\aa}lrette behandling mod. Mange forskningsprojekter rapporterer om identificering af en ny potentiel biomark{\o}r, men meget f{\aa} kommer til at indg{\aa} i den kliniske praksis, ofte fordi de ikkebidrager til noget nyt i forhold til de allerede etablerede mark{\o}rer.Der er en stigende interesse for S100-proteinfamilien og deres dysregulering i mange kr{\ae}ftformer. S100-proteiner, inklusiv S100A14, er involveret i adskillige biologiske funktioner i kr{\ae}ftceller. Derudover er de centrale for kr{\ae}ftudvikling og progression, s{\aa}som cellev{\ae}kst, celled{\o}d og metastasering, og endelig er de associeret med en d{\aa}rligere prognose i flere forskellige kr{\ae}ftformer.Man mener, at det er en lille gruppe af kr{\ae}ftceller, der er ansvarlige for den d{\aa}rlige prognose for TNBC-patienter. Disse kr{\ae}ftceller, kaldet kr{\ae}ft-stamceller (CSC), er resistente over for kemoterapi-behandling. Forskningsmilj{\o}et har gjort en stor indsats for at karakterisere disse CSC’er, s{\aa}ledes at nye molekyl{\ae}re biomark{\o}rer kan identificeres, og disse kan bruges til fremtidig terapeutisk behandling. Udfordringen i at identificere CSC’er er, at deres udtryk af biomark{\o}rer varierer mellem brystkr{\ae}ft-subtyper, inden for hver subtype, og de kan endda variere inden for den enkelte kr{\ae}ftknude. En af de nyeste strategier inden for terapi mod CSC’er er at ramme essentielle signalveje inden for selv-fornyelse of metastasering.Form{\aa}let med arbejdet pr{\ae}senteret i denne afhandling er at identificere nye biomark{\o}rer, der kan undergruppere den ellers meget heterogene gruppe af TNBC-patienter, samt at identificere signalveje relateret til den kr{\ae}ftdannende f{\ae}notype af CSC’er.I artikel 1 i denne afhandling er S100A14 proteinudtrykket evalueret i en kohorte af TNBCkr{\ae}ftknuder for at unders{\o}ge dens evne til at kunne bidrage til at forudsige prognosen for dissepatienter; dens prognostiske v{\ae}rdi. Vi finder, at kr{\ae}ftknuder med h{\o}jt S100A14-proteinudtryk er signifikant korreleret med d{\aa}rlig prognose for TNBC-patienter. De klassiske, klinisk-patologiske parametre omfatter kr{\ae}ft-positive lymfeknuder (N+), der har h{\o}j prognostisk v{\ae}rdi. I artikel 1 identificeres en gruppe af TNBC-patienter med kr{\ae}ft-negative lymfeknuder (N-), men med kr{\ae}ftknuder, der har h{\o}jt udtryk af S100A14, som har den samme d{\aa}rlig prognose som N+ gruppen.For at opn{\aa} yderligere indsigt i den cellul{\ae}re funktion af S100A14 blev cellelinjer med stabil fjernelse af S100A14-genet genereret for to TNBC-cellelinjer. Disse resultater er beskrevet i manuskript 2. Fors{\o}gene af disse cellelinjer viste, at S100A14 {\o}ger cellev{\ae}kst og h{\ae}mmer celled{\o}d. Endvidere fandt vi, at S100A14 fremmer kr{\ae}ftudviklingen i brystv{\ae}vet og i lungerne p{\aa} mus. Samlet antyder resultaterne fra artikel 1 og manuskript 2, at TNBC-patienter med kr{\ae}ftknudermed h{\o}jt proteinudtryk af S100A14 potentielt kunne drage fordel af den terapeutiske behandling mod S100A14.I manuskript 3 {\o}nskede vi at {\o}ge forst{\aa}elsen af CSC-lignende celler, ved at unders{\o}ge f{\ae}notypiske distinkte, kr{\ae}ftdannende celler fra TNBC. Ved brug af genomisk analyse samt funktionelle unders{\o}gelser identificerede vi en signalvej samt en familie af proteiner, der potentielt kunne fungere som terapeutisk behandlingsm{\aa}l i de kr{\ae}ftdannende epiteliale CSC’er.Arbejdet i denne afhandling beskriver samlet nye potentielle, terapeutiske behandlingsm{\aa}l for TNBC-kr{\ae}ftknuder. Det viser, at S100A14 er en prognostisk biomark{\o}r, der g{\aa}r ud over de klassiske, klinisk-patologiske parametre, og at det er involveret i overlevelse af kr{\ae}ftceller. M{\aa}lrettet behandling mod S100A14 i TNBC kan have stor indflydelse p{\aa} overlevelsen af denne gruppe patienter i fremtiden. Endvidere beskriver arbejdet i denne afhandling f{\ae}notypiske, distinkte CSC’er, og hvordan den molekyl{\ae}re profil associeret med kr{\ae}ftdannelse varierer inden for disse morfologiske grupper.",
author = "Sidse Ehmsen",
year = "2016",
month = "5",
day = "10",
language = "Dansk",
publisher = "Syddansk Universitet. Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet",

}

Identification of Novel Biomarkers and Targeting Tumor-Initiating Cell Clones of the Triple-Negative Breast Cancer Subtype. / Ehmsen, Sidse.

Syddansk Universitet. Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, 2016. 170 s.

Publikation: Bog/antologi/afhandling/rapportPh.d.-afhandlingForskning

TY - BOOK

T1 - Identification of Novel Biomarkers and Targeting Tumor-Initiating Cell Clones of the Triple-Negative Breast Cancer Subtype

AU - Ehmsen, Sidse

PY - 2016/5/10

Y1 - 2016/5/10

N2 - Brystkræft påvirker mere end 10% af kvinderne i vestlige lande og er den hyppigste årsag til kræftrelateret dødelighed blandt kvinder på verdensplan. Den triple-negative brystkræft-subtype (TNBC, (ER-/PR-/HER2normal)) udgør ca. 10% af alle brystkræfttilfældene, samtidig er den aggressiv og forbundet med en høj dødelighed inden for de første 5 år. I dag tilbydes patienter med TNBC behandling i form af systemisk kemoterapi, pga. manglende målrettet behandling til denne subtype. Men kun 20% af kræftknuderne reagerer godt på standard kemoterapi, og størstedelen af patienterne oplever tilbagefald i form af metastaser efter behandling. Der er derfor et presserende behov for at identificere markører, der kan undergruppere TNBC-kræftknuderne, som er følsomme over for bestemte typer systemisk behandling, og et behov for at identificere potentielle nye biomarkører til at målrette behandling mod. Mange forskningsprojekter rapporterer om identificering af en ny potentiel biomarkør, men meget få kommer til at indgå i den kliniske praksis, ofte fordi de ikkebidrager til noget nyt i forhold til de allerede etablerede markører.Der er en stigende interesse for S100-proteinfamilien og deres dysregulering i mange kræftformer. S100-proteiner, inklusiv S100A14, er involveret i adskillige biologiske funktioner i kræftceller. Derudover er de centrale for kræftudvikling og progression, såsom cellevækst, celledød og metastasering, og endelig er de associeret med en dårligere prognose i flere forskellige kræftformer.Man mener, at det er en lille gruppe af kræftceller, der er ansvarlige for den dårlige prognose for TNBC-patienter. Disse kræftceller, kaldet kræft-stamceller (CSC), er resistente over for kemoterapi-behandling. Forskningsmiljøet har gjort en stor indsats for at karakterisere disse CSC’er, således at nye molekylære biomarkører kan identificeres, og disse kan bruges til fremtidig terapeutisk behandling. Udfordringen i at identificere CSC’er er, at deres udtryk af biomarkører varierer mellem brystkræft-subtyper, inden for hver subtype, og de kan endda variere inden for den enkelte kræftknude. En af de nyeste strategier inden for terapi mod CSC’er er at ramme essentielle signalveje inden for selv-fornyelse of metastasering.Formålet med arbejdet præsenteret i denne afhandling er at identificere nye biomarkører, der kan undergruppere den ellers meget heterogene gruppe af TNBC-patienter, samt at identificere signalveje relateret til den kræftdannende fænotype af CSC’er.I artikel 1 i denne afhandling er S100A14 proteinudtrykket evalueret i en kohorte af TNBCkræftknuder for at undersøge dens evne til at kunne bidrage til at forudsige prognosen for dissepatienter; dens prognostiske værdi. Vi finder, at kræftknuder med højt S100A14-proteinudtryk er signifikant korreleret med dårlig prognose for TNBC-patienter. De klassiske, klinisk-patologiske parametre omfatter kræft-positive lymfeknuder (N+), der har høj prognostisk værdi. I artikel 1 identificeres en gruppe af TNBC-patienter med kræft-negative lymfeknuder (N-), men med kræftknuder, der har højt udtryk af S100A14, som har den samme dårlig prognose som N+ gruppen.For at opnå yderligere indsigt i den cellulære funktion af S100A14 blev cellelinjer med stabil fjernelse af S100A14-genet genereret for to TNBC-cellelinjer. Disse resultater er beskrevet i manuskript 2. Forsøgene af disse cellelinjer viste, at S100A14 øger cellevækst og hæmmer celledød. Endvidere fandt vi, at S100A14 fremmer kræftudviklingen i brystvævet og i lungerne på mus. Samlet antyder resultaterne fra artikel 1 og manuskript 2, at TNBC-patienter med kræftknudermed højt proteinudtryk af S100A14 potentielt kunne drage fordel af den terapeutiske behandling mod S100A14.I manuskript 3 ønskede vi at øge forståelsen af CSC-lignende celler, ved at undersøge fænotypiske distinkte, kræftdannende celler fra TNBC. Ved brug af genomisk analyse samt funktionelle undersøgelser identificerede vi en signalvej samt en familie af proteiner, der potentielt kunne fungere som terapeutisk behandlingsmål i de kræftdannende epiteliale CSC’er.Arbejdet i denne afhandling beskriver samlet nye potentielle, terapeutiske behandlingsmål for TNBC-kræftknuder. Det viser, at S100A14 er en prognostisk biomarkør, der går ud over de klassiske, klinisk-patologiske parametre, og at det er involveret i overlevelse af kræftceller. Målrettet behandling mod S100A14 i TNBC kan have stor indflydelse på overlevelsen af denne gruppe patienter i fremtiden. Endvidere beskriver arbejdet i denne afhandling fænotypiske, distinkte CSC’er, og hvordan den molekylære profil associeret med kræftdannelse varierer inden for disse morfologiske grupper.

AB - Brystkræft påvirker mere end 10% af kvinderne i vestlige lande og er den hyppigste årsag til kræftrelateret dødelighed blandt kvinder på verdensplan. Den triple-negative brystkræft-subtype (TNBC, (ER-/PR-/HER2normal)) udgør ca. 10% af alle brystkræfttilfældene, samtidig er den aggressiv og forbundet med en høj dødelighed inden for de første 5 år. I dag tilbydes patienter med TNBC behandling i form af systemisk kemoterapi, pga. manglende målrettet behandling til denne subtype. Men kun 20% af kræftknuderne reagerer godt på standard kemoterapi, og størstedelen af patienterne oplever tilbagefald i form af metastaser efter behandling. Der er derfor et presserende behov for at identificere markører, der kan undergruppere TNBC-kræftknuderne, som er følsomme over for bestemte typer systemisk behandling, og et behov for at identificere potentielle nye biomarkører til at målrette behandling mod. Mange forskningsprojekter rapporterer om identificering af en ny potentiel biomarkør, men meget få kommer til at indgå i den kliniske praksis, ofte fordi de ikkebidrager til noget nyt i forhold til de allerede etablerede markører.Der er en stigende interesse for S100-proteinfamilien og deres dysregulering i mange kræftformer. S100-proteiner, inklusiv S100A14, er involveret i adskillige biologiske funktioner i kræftceller. Derudover er de centrale for kræftudvikling og progression, såsom cellevækst, celledød og metastasering, og endelig er de associeret med en dårligere prognose i flere forskellige kræftformer.Man mener, at det er en lille gruppe af kræftceller, der er ansvarlige for den dårlige prognose for TNBC-patienter. Disse kræftceller, kaldet kræft-stamceller (CSC), er resistente over for kemoterapi-behandling. Forskningsmiljøet har gjort en stor indsats for at karakterisere disse CSC’er, således at nye molekylære biomarkører kan identificeres, og disse kan bruges til fremtidig terapeutisk behandling. Udfordringen i at identificere CSC’er er, at deres udtryk af biomarkører varierer mellem brystkræft-subtyper, inden for hver subtype, og de kan endda variere inden for den enkelte kræftknude. En af de nyeste strategier inden for terapi mod CSC’er er at ramme essentielle signalveje inden for selv-fornyelse of metastasering.Formålet med arbejdet præsenteret i denne afhandling er at identificere nye biomarkører, der kan undergruppere den ellers meget heterogene gruppe af TNBC-patienter, samt at identificere signalveje relateret til den kræftdannende fænotype af CSC’er.I artikel 1 i denne afhandling er S100A14 proteinudtrykket evalueret i en kohorte af TNBCkræftknuder for at undersøge dens evne til at kunne bidrage til at forudsige prognosen for dissepatienter; dens prognostiske værdi. Vi finder, at kræftknuder med højt S100A14-proteinudtryk er signifikant korreleret med dårlig prognose for TNBC-patienter. De klassiske, klinisk-patologiske parametre omfatter kræft-positive lymfeknuder (N+), der har høj prognostisk værdi. I artikel 1 identificeres en gruppe af TNBC-patienter med kræft-negative lymfeknuder (N-), men med kræftknuder, der har højt udtryk af S100A14, som har den samme dårlig prognose som N+ gruppen.For at opnå yderligere indsigt i den cellulære funktion af S100A14 blev cellelinjer med stabil fjernelse af S100A14-genet genereret for to TNBC-cellelinjer. Disse resultater er beskrevet i manuskript 2. Forsøgene af disse cellelinjer viste, at S100A14 øger cellevækst og hæmmer celledød. Endvidere fandt vi, at S100A14 fremmer kræftudviklingen i brystvævet og i lungerne på mus. Samlet antyder resultaterne fra artikel 1 og manuskript 2, at TNBC-patienter med kræftknudermed højt proteinudtryk af S100A14 potentielt kunne drage fordel af den terapeutiske behandling mod S100A14.I manuskript 3 ønskede vi at øge forståelsen af CSC-lignende celler, ved at undersøge fænotypiske distinkte, kræftdannende celler fra TNBC. Ved brug af genomisk analyse samt funktionelle undersøgelser identificerede vi en signalvej samt en familie af proteiner, der potentielt kunne fungere som terapeutisk behandlingsmål i de kræftdannende epiteliale CSC’er.Arbejdet i denne afhandling beskriver samlet nye potentielle, terapeutiske behandlingsmål for TNBC-kræftknuder. Det viser, at S100A14 er en prognostisk biomarkør, der går ud over de klassiske, klinisk-patologiske parametre, og at det er involveret i overlevelse af kræftceller. Målrettet behandling mod S100A14 i TNBC kan have stor indflydelse på overlevelsen af denne gruppe patienter i fremtiden. Endvidere beskriver arbejdet i denne afhandling fænotypiske, distinkte CSC’er, og hvordan den molekylære profil associeret med kræftdannelse varierer inden for disse morfologiske grupper.

M3 - Ph.d.-afhandling

BT - Identification of Novel Biomarkers and Targeting Tumor-Initiating Cell Clones of the Triple-Negative Breast Cancer Subtype

PB - Syddansk Universitet. Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet

ER -