Hypothesis-free Screening of Nationwide Administrative Health Data Sources for Unknown Beneficial Drug Effects: An Application of Sequence Symmetry Analysis

Lægemidler udvikles og ordineres til specifikke, godkendte indikationer, men mange virker gennem mekanismer, der kun delvist er forstået, og påvirker flere biologiske signalveje. Som følge heraf kan deres effekter række ud over den oprindelige indikation. Nogle af disse effekter er skadelige og indfanges systematisk gennem lægemiddelovervågning og spontan indberetning, mens gavnlige effekter sjældent opdages. I modsætning til bivirkninger viser gavnlige effekter sig ofte som fraværet af eller forebyggelse af en given hændelse, hvilket i sig selv er vanskeligere at identificere end bivirkninger. Derfor rapporteres ukendte gavnlige effekter sjældent af patienter eller klinikere. Denne asymmetri i observation hvor beskyttende effekter er vanskeligere at identificere end bivirkninger, taler for systematiske tilgange til identifikation af gavnlige effekter.

Denne afhandling evaluerer et systematisk screeningsframework til at identificere gavnlige lægemiddeleffekter i danske sundhedsregistre. Ved at analysere data med selvkontrollerede studiedesigns kan man afdækkegavnlige associationer, som ellers sandsynligvis ikke ville blive opdaget. En sådan screening af lægemiddel-outcome-par kan dermed supplere både traditionel lægemiddeludvikling, lægemiddelovervågning og samtidig identificere mulige kandidater til efterfølgende lægemiddel repositionering.

Afhandlingen omfatter tre studier. Studie I er et proof-of-concept, som viser, at symmetri analyse kan identificere en gavnlig effekt i de danske registre, en effekt som ikke var kendt da det undersøgte lægemiddel blev godkendt, men som senere blev bekræftet i et randomiseret klinisk studie. Den sammenhæng der påvises i et klinisk studie genfinder vi i registerdata fra perioder, der ligger forud for det kliniske forsøg, hvilket indikerer, at register data kan identificeretidlige beskyttende effekter allerede før klinisk effekt påvises i randomiserede studier. Studie II skalerer dette princip til en landsdækkende screening på tværs af hele den danske befolkning, hvor der identificeres potentielle gavnlige lægemiddel-outcome-associationer på tværs af alle recepter og sekundærsektordiagnoser. I studie II anvendes symmetri analysen som primær metode på grund af dens effektivitet og kontrol for tidsstabile confoundere. Desuden suppleres analysen med et case-crossover design som en triangulering og for at afklare retningen på associationerne og reducere antallet af tilfældige fund. Studie III validerer en af de højest prioriterede associationer fra Studie II, nemlig at behandling medacetylcholinesterasehæmmere reducerer risikoen for delirium. Studie III benytter et kohortedesign med større kontrol af confounding end screeningsstudiet, for at vurdere, om associationen afspejler en sand gavnlig effekt, samt om den gavnlige effekt kan reproduceres i et mere avanceret observationelt design.