Haptoglobin and CD163 in Aspects of Disease

I blodkredsløbet binder haptoglobin (Hp) hurtigt ekstracellulært hæmoglobin (Hb) for at forhindre oxidativ stress og vævsskade. Dette stærke kompleks genkendes og optages af den makrofagspecifikke receptor CD163, hvorefter det nedbrydes, hvilket gør, at jern kan genbruges. Formålet med denne afhandling er at undersøge proteinerne i dette Hb scavenger-system i forhold til forskellige aspekter af sygdomsudvikling og deres anvendelighed i diagnosticering af intravaskulær hæmolyse og ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD).

Ved betydelig hæmolyse kan Hp ikke måles i en blodprøve, da Hp-Hb komplekserne nedbrydes og opbruger derved kroppens Hb fangende kapacitet. Lave Hp plasma niveauer bruges derfor som en markør for hæmolyse i klinikken. Den analytiske metode der benyttes, afhænger af epitop genkendelse og er derfor følsom overfor tilstedeværelse af Hp-relateret protein (Hpr) og strukturelle forskelle mellem Hp fænotyperne. Derfor blev specifikke målemetoder udviklet der kan differentiere mellem Hp og Hpr og fænotype-specifikke standard benyttes for at overkomme udfordringerne med oligomerisering af Hp. Dette viste, at brug af en uparret standard medførte en signifikant bias især i patienter med Hp1-1 fænotype (Paper I) og, at tilstedeværelsen af Hpr var underordnet og påvirkede ikke målingerne signifikant. Derudover korrelerede koncentrationen af Hpr signifikant med Hp fænotype og plasmakoncentration. Hpr faldt også under hæmolyse, samtidig med at Hp faldt (Paper II). Endelig blev en forklaring på hvorfor man generelt ser en lavere Hp koncentration hos person med Hp1-1 fænotyper ift personer med Hp2-1 eller Hp2-2 præsenteret.

En opløselig form af CD163 (sCD163) frigives til cirkulationen i forbindelse med makrofag aktivering. Øget plasmakoncentration af sCD163 er associeret til en række inflammatoriske sygdomme blandt andet ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), som er den progressive form af NAFLD. I en kohorte af overvægtige patienter bekræftede øget plasmakoncentration af sCD163 blev sCD163 som en mulig ny biomarkør for NASH. Derimod faldt udtrykket af CD163 i parrede lever biopsier i takt med sværere grad af NAFLD (Paper III). Denne negative association blev yderligere undersøgt i mus der blev fodret med en vestlig diæt. I takt med at mere fedt akkumulerede i leveren faldt det hepatiske udtryk af CD163. Derudover forværrede manglen af CD163 udviklingen af steatose i leveren i de tidlige stadier hvilket antyder en beskyttende effekt af CD163 i fedtdeponering. Dette indikerer samlet set at makrofager besidder en vigtig patologisk rolle i udviklingen af NAFLD, som potentiel kan udnyttes i behandling af sygdommen (Paper IV).