Generalized association analysis of omics data on cognitive aging

Da andelen af ældre stiger hurtigt, stiger behovet for at undersøge de faktorer, der påvirker den kognitive svækkelsesproces betragteligt. Med de seneste fremskridt inden for tilgængelige genomiske ressourcer og data forventes populariteten af genomisk associeringsanalyse, herunder genome-wide association study (GWAS), epigenome-wide association study (EWAS), transcriptome-wide association study (TWAS), at bane vejen til at forstå den genetiske og molekylære mekanisme, der ligger til grund for den kognitive aldring. Derudover pålægger håndtering af korrelationsstrukturen i tvillingedata flere antagelser. De mange antagelser fra identificerede markører kunne være ansvarlige for den lave replikation og den begrænsede beskrivelse i fænotypevariationen. Denne afhandling introducerer en antagelsesfri generaliseret korrelationskoefficient (GCC) og sammenligner præstationen af GCC-models analysen af omics-data med de populære regressionsmodeller på tvillingeprøver, for kognitive scores.

Den første undersøgelse introducerer en GWAS om kognitiv funktion i prøver af danske tvillinger, hvor den sammenligner GCC's ydeevne med konventionelle lineære modeller og replikerer resultater i kinesiske tvillingeprøver. Arvelighedsestimaterne for kognitiv funktion fra tvillingestudier er generelt højere end 44%, hvilket tyder på en væsentlig rolle for GWAS til identifikation af de fænotype-associerede genetiske varianter. Resultaterne antyder, at GCC er i stand til at indfange forskellige mønstre af genotype-fænotypeassocieringer, ikke begrænset til additive genetiske effekter. Flere gener og meningsfulde biologiske pathways blev replikeret af GCC sammenlignet med de lineære modeller.

Den anden undersøgelse introducerer en EWAS for kognitiv funktion ved hjælp af DNA-methyleringsdata målt i blodprøver fra danske tvillinger for at sammenligne ydeevnen af GCC og de lineære modeller. DNAmethylering er en vigtig epigenetisk modifikation, stærkt involveret i mange ældningsassocierede fænotyper. Resultaterne viser, at kombinationen af methylerings-CpG'er fra både GCC og lineære modeller identificerede vigtigere gener, pathways og differentierede methylerede regioner, der kan implicere den kognitive ydeevne og den kognitive tilbagegang sammenlignet med kun de lineære modeller. Især blev de øverste fund replikeret med succes i uafhængige danske tvillingdata.

Den tredje og fjerde undersøgelse introducerer en TWAS med fokus på ekspression af langt ikke-kodende RNA (lncRNA) og messenger RNA (mRNA) associeret med kognitiv funktion i danske tvillingedata, ved at udføre både GCC og lineære modeller. LncRNA er en vigtig epigenetisk regulator med en rolle i cis eller trans modulatorer til at udtrykke proteinkodende gener. Endvidere forbandt den tredje undersøgelse de topidentificerede lncRNA'er til lncRNA-mRNA-interaktionsnetværket, for at undersøge deres funktionelle implikation i kognition. Og den fjerde undersøgelse bestemmer yderligere vigtigheden af tidligere identificerede kognitive funktionsrelaterede transkriptionsfaktorer (TF'er). Kombinationen af GCC og lineære modeller kunne identificere interessante lncRNA, gener og funktionelle klynger. Ved at kortlægge de øverste
lncRNA'er til lncRNA-mRNA-interaktionsnetværket, kunne vi detektere signifikant berigede biologiske veje, der involverer kognitiv svækkelse og neurologiske lidelser. Ved at bruge både GCC og lineære modeller identificerede vi desuden mere interessante differentielt udtrykte gener og biologiske veje involveret i kognitiv funktion. Derudover linker signifikante reguloner til kognition, de tidligere TF'er forbundet med kognitiv funktion.

Afslutningsvis afslører vores sammenligningsundersøgelse gennem analysen af tre forskellige omicsdatatyper i tvillingeprøver, at den antagelsesfri GCC kunne fungere som en robust metode kombineret med de populære lineære modeller til at identificere de vigtige markører, der ikke bliver fanget af traditionelle lineære modeller. Samlet set fremmer vores resultater anvendelse af den generaliserede associeringsmetode i omics-undersøgelser til opdagelse af biomarkører og forbedrede funktionelle kommentarer.