Functionality of Novel and Innovative Grafts - Experimental studies in paired carotid bypasses in sheep

Sara Schødt Riber

Publikation: AfhandlingPh.d.-afhandling

107 Downloads (Pure)

Abstract

Siden 1952 har syntetisk graft materiale været brugt til bypass operationer. Igennem årene har de langtidssigtede resultater forbedret sig, dels pga. forbedringer af materialet, men også da kirurgi i dag kombineres med medicin og livsstilsændringer. Forskning viser at for syntetisk graft materiale er der stadigvæk plads til forbedringer. Dette er især berettiget for de perifere bypass, da disse er kendt med kort holdbarhed grundet lavt flow og dårligt aftræk efter omkørslen. Dette kræver derfor ofte yderligere procedurer for at forlænge åbenheden, hvis det overhovedet er muligt. En anden udfordring for syntetisk materiale er infektion af materialet, hvilke kan medføre svære komplikationer for patienten som amputation og i værste tilfælde død.
Denne ph.d.-afhandlings primære fokus er at undersøge nye vaskulære syntetiske graftmaterialer i dyreforsøg. Forskere fra Syddansk Universitet, Odense Universitets Hospital og firmaet Biomodics®, er gået sammen om at prøve at skabe en ny syntetisk vaskulær graft. Firmaet Biomodics® har udviklet produktet IPN, som i teorien skulle være modstandsdygtig overfor infektion og trombose, både på grund af sine egne egenskaber, men også da den i in vitro forsøg har påvist at kunne loades og frigive medicin, som antibiotika og Paclitaxel i kontrollerede doser over tid.


De første to studier der danner rammer for denne ph.d.-afhandling, er en gennemgang af eksperimentelle dyreforsøg udført som prospektiv, parrede, randomiserede undersøgelser udført i en fåremodel forfinet af vores forskningsteam.
Det nye IPN materiale undersøges op imod det til dato bedste materiale fra Gore®. Det undersøges således både som en arteriel bypass op imod Gore® PROPATAN® og som en arteriovenøs bypass op imod Gore® ACUSEAL.


Det første studie i denne ph.d.-afhandling beskriver de første tre in vivo forsøg, hvor IPN graften er loadet med Paclitaxel og anvendes som arteriel bypass. Eksperimenterne blev udført på a. carotis communis bilateralt i en fåremodel med IPN på den ene side og Gore® PROPATAN® på den anden side, alt afhængig af lodtrækning. Forsøgene forløb i op til 6 måneder, hvor fårene blev kontrolleret hver 4 uge med duplex skanninger, for at kontrollere åbenheden af grafterne. Flere af forsøgsrunderne måtte dog ophøre før tid grundet manglende kvalitet i de loadede IPN grafter. Initialt var der mekaniske problemer med ballondilatation og bristning af IPN-materialet. De efterfølgende og sidste forsøgsrunder var udfordret af Paclitaxel blev frigivet til det omkringliggende væv og medførte celle- og vævsdød og dermed sårkomplikationer.
I alt fuldførte 6 ud af 26 får hele undersøgelsesperioden, hvor der endeligt ikke kunne findes nogen forskel i hvor gode de to typer grafter var til at holde sig åbne. Forsøgene viste dog med al tydelighed hvilke områder, der skal arbejdes videre med for at udvikle IPN materialet yderligere og eventuel til at blive fremtidens nye syntetiske materiale til grafter.


I studie 2 undersøgte vi, hvorledes det optimerede IPN materiale loadet med Paclitaxel sammenlignet med GORE® ACUSEAL fungerede som en arteriovenøs graft fra a. carotis communis til vene jugularis. Fårene blev kontrolleret hver 4 uge med duplex skanninger af blindet fagperson for at kontrollere åbenheden af grafterne. Til dette studie blev 12 får opereret og 11 gennemførte den postoperative opfølgningstid på 12 måneder. Repeated measures ANOVA viste ingen signifikant forskel på de to grafter efter 12 måneder. Ved obduktion viste IPN materialet at være alvorlig degenereret over tid, hvor flowet set på duplexskanningerne var et flow i en fibrøs skede dannet omkring graften.


Denne ph.d.-afhandling indeholder derudover beskrivelse af yderligere dyreforsøg hvor IPN materialet testes for dets evne til at modvirke infektion i en grisemodel samt en dosis-respons undersøgelse af IPNs Paclitaxel påvirkning af omkringliggende væv. Endelig blev IPN materialet undersøgt uden Paclitaxel, men derimod loadet med Zwitterion, der teoretisk forventes at efterligne overfladen på kroppens cellemembran i blodkarret og dermed reducere immunforsvaret fremmedlegemereaktionen. Dette studie medførte dog umiddelbare vaskulære komplikationer, hvorfor Zwitterionen i sig selv ikke umiddelbart fandtes at kunne sikre IPN graften mod aflukning og blodpropsdannelse.
Endelig anvendte vi samme fåremodel til at undersøge om decellulariseret navlearterie fra et menneske og decellulariseret a. carotis communis fra et får, kunne anvendes som frit transplantat til arteriel bypass kirurgi. Resultaterne var lovende, hvorfor yderligere forskning er iværksat for at se om man ved hjælp af førnævnte måske kan udvikle et skelet til stamceller, for derved at få kroppen til at danne et nyt blodkar til erstatning for det ødelagte.


Det tredje studie for denne ph.d.-afhandling er et nationalt kohorteopfølgningsstudie, der beskriver 5-års resultater for de tre karkirurgiske indgreb, der anvendes i tilfælde af primær infektion i genuine abdominale aorta eller sekundær infektion i indsat protese i abdominale aorta. De tre kirurgiske procedure er henholdsvis axillofemoral bypass eller in situ rekonstruktion med enten nyt syntetisk graft eller rekonstruktion med patientens egen dybe vene fra låret. Alle danske patienter karkirurgisk behandlet for ovenstående indikationer i perioden 2003-2021 blev identificeret i det danske vaskulære register "Karbasen". I alt blev 252 patienter inkluderet. Resultaterne viste, at selvom udskiftning med ens egne dybe vener er tidskrævende og en omfattende operation, så gik det disse patienter langt bedre i forhold til overlevelse end de patienter der fik de øvrige operationstyper. En af grundene til dette kan naturligvis skyldes udvælgelse, da kun de bedst egnede tilbydes den omfattende kirurgi.


Konklusion på denne ph.d.-afhandling er at skabelse af nye graftmaterialer er svært med mange udfordringer, der løbende skal løses. Men noget tyder på at Biomodics© allerede er godt på vej med deres IPN materiale. For selvom vi fandt svær degeneration af materialet over tid, Paclitaxel frigivelsen ikke forløb som ventet, så synes teorien omkring materialets evne til at modstå celleindvækst at være korrekt, da IPN selv efter et års implantat ikke have spor af celleindvækst.
OriginalsprogEngelsk
Bevilgende institution
  • Syddansk Universitet
Vejledere/rådgivere
  • Lindholt, Jes Sanddal, Hovedvejleder
  • Riber, Lars, Bivejleder
  • Stenger, Michael, Bivejleder
Udgiver
DOI
StatusUdgivet - 16. mar. 2023

Note vedr. afhandling

Den fulde afhandling kan læses på SDUs bibliotek

Fingeraftryk

Dyk ned i forskningsemnerne om 'Functionality of Novel and Innovative Grafts - Experimental studies in paired carotid bypasses in sheep'. Sammen danner de et unikt fingeraftryk.

Citationsformater