Exploring the interplay between the gut microbiota and diet in colorectal cancer prevention

Tyktarmskræft er den tredje mest hyppige form af kræft i hele verden. Der er mange årsagsfaktor, der er impliceret i tyktarmskræfts optagelse og forløb, for eksempel ens genetik, diæt, komposition af mikroorganismer i tarmen og ens immunsystem. Mutationer i DNA mismatch repair (MMR) systemet er almindelige i nogle tilfælde af tyktarmskræft. Men de mekanistiske forbindelse mellem MMR og tyktarmskræft er ikke forklaret. MMR systemet er ansvarlig for at rette mutationer i DNA og derfor er det uklart, hvorfor mutationer i MMR systemet disponerer over tyktarmskræft men ikke over de andre former af kræft. Undersøgelser viser at tyktarmsmiljøet er vigtigt for at føre til proliferation og overlevelse af tarm epitelielceller. Diæt kan udforme den komposition af mikroorganismer i tyktarmen. Ydermere, ejer mikroorganismer i tyktarmen mange forskellige metaboliske kapaciteter, der har indflydelse på metabolisme, proliferation og differentiation af tarm epitelielceller. Butyrat er en kortkæde fedtsyre, som bliver produceret ved fermentering af kostfibre af nogle bakterier og det er væsentlig for at holde homeostase i tyktarmen. Butyrat har også en særlig rolle i tyktarmskræft fordi det kan beskytte mod tyktarmskræft eller det kan fugere som en oncometabolite. I denne henseende, er de forskring påkrævet for at forklare mekanismer bag forbindelsen mellem mikroorganismer i tarmen og diæt og hvordan de arbejder sammen mutationer, der disponerede for tyktarmskræft.

For at opklare hvordan butyrat påvirker den proliferation af tarm epitelielceller, undersøger vi effekter af en lav kulhydrater (LC) diæt og af en diæt suppleret med 10% pectin fra æbler (ND +10% Pec) på tyktarmskræft forløbet og på homeostase i tarmen. Vi viste at, selv om de diæter havde forskellige effekter på den komposition af mikroorganismer i tarmen og på fremstilling af butyrat, reducerede de udviklingen af tyktarmskræft i APCMin/+ Msh2-/- mus. Den 10% LC diæt reducerede antallet af goblet celler men det var ikke nogen skifter når ND+10% Pec administreres. Begge diæter opregulerede Muc-2 produktion. Ændringer i den komposition af mikroorganismer i tarmen, fremstilling af butyrat og overproduktion af Muc-2 udløser ER stress. Vores undersøgelse viste at den 10% LC diæt aktiverede PERK pathway mens den ND+10% Pec aktiverede også IRE1-α pathway via fremkalde splicing af XBP1. Desuden mæglede de begge diæter ekspressionen af heat shock proteins, som Hsp27 og Hsp70 og de forstærkede protektion af den tarmsspærring. I alt beskytter de omstændigheder tarm epitelielceller og hjælper dem med til at klare ændringer i tyktarmsmiljøet. De stressbetingelser undertrykker proliferation af celler og så kan det måske være den mekanism ved diæter dæmper tyktarmskræft. Ydermere undersøgte vi effekten af butyrat på celler med mutationer i MMR systemet i in vitro eksperiment. Vores data støttede, at mutationer er vigtige for at bestemme effekten af butyrat og vi beviste, at den metabolisk tilstand af celler bestemmer også butyrats egenskab i tyktarmskærftsceller.

Afslutningvis fremhæver den data diskuteres of presenteres i denne afhandling den kompleksitet af tyktarmsmiljøet og den vigtighed af forbindelse mellem diæt, komposition af mikroorganismer i tarmen og ens genetik for forløobet af tyktarmskræft. Dog er mere forskning nødvendigt for at kunnefastlå om et diætindgreb kan bruges som præventionsstrategi mod udvikling af tyktarmskræft.