Epidemiology of lobar and non-lobar intracerebral haemorrhage with focus on the association with select medications and on long-term vascular outcomes

Intracerebral blødning (ICH) er den næst hyppigste apopleksi type, men ICH har den højeste mortalitetsrate blandt alle apopleksier. Ca. 80% af alle ICH skyldes en ikke traumatisk spontant opstået akut blødning i hjernevævet (s-ICH), som oftest skyldes underliggende småkarssygdom (SVD) enten i form af dyb perforant-vaskulopati eller cerebral amyloid angiopati (CAA). Dyb perforantvaskulopati er forbundet med non-lobær s-ICH, men kan også forårsage lobær sICH. Lobær s-ICH kan blive forårsaget af sporadisk CAA, en sygdom der aflejrer beta-amyloid peptider i de kortikale og leptomeningiale kar, og som over tid gør karvæggen skrøbelig og mere tilbøjelig til at bløde. Derfor kan lokalisationen af s-ICH i en hvis omfang afspejle den underliggende ætiologi til s-ICH.

Om statiner øger risikoen for s-ICH har været debatteret i årtier. Ligeledes er de forskellige antithrombotiske præparaters involvering i risikoen for lokalisationsspecifik s-ICH ikke særlig velundersøgt i større studier. 

Kohortestudier har antydet at lobær s-ICH er forbundet med en højere risiko for reblødninger (reICH) mens risikoen for iskæmisk apopleksi (IS) eller myokardie infarkt (MI) ser ud til at være ens mellem lobære og non-lobære s-ICH. Dette er dog ikke velundersøgt i store kohorte studier af uselekterede patienter. Ydermere er det ukendt hvordan atrieflimmer (AF) eller en historie med tidligere okklusiv vaskulær sygdom påvirker den lokalisations-specifikke risiko for at udvikle reICH, IS og MI efter s-ICH. 

Formålet med denne afhandling var at bidrage til vores viden om statiners og antithrombotiske præparaters rolle i risikoen for at udvikle en førstegangs s-ICH ud fra blødningens lokalisation. Ydermere var formålet at undersøge forskellene i prognosen efter s-ICH afhængigt af lokalisationen. For at opnå disse mål, blev en stor kohorte af alle personer med førstegangs s-ICH i Region Syddanmark fra 2009-2018 (ca. 2.800 personer) identificeret via flere af de danske nationale registre og efterfølgende blev de valideret ved at gennemgå patient journaler og epikriser. Denne afhandling er baseret på resultaterne fra tre studier (Studie 1-3). Studie 1 og Studie 2 benyttede et nested case-kontrol studie design hvorimod Studie 3 var en kohorte studie. I Studie 1 og Studie 2 blev alle personer med førstegangs s-ICH matchet på køn, alder og kalenderår med kontroller fra baggrundsbefolkningen. Analyser i Studie 1-3 blev justeret for kendte konfoundere. 

Studie 1 inkluderede 989 personer med lobær og 1,175 personer med non-lobar s-ICH alle ≥55 år, som blev matchet med hhv. 39,500 og 46,755 kontroller. Aktuelt brug af statiner var forbundet med en lavere risiko for både lobær (aOR 0.83 [95% CI 0.70-0.98]) og non-lobær s-ICH (aOR 0.84 [95% CI 0.72-0.98]). Et dosis-responsforhold blev observeret, og længerevarende brug var forbundet med en lavere risiko for s-ICH i begge lokalisationer. Estimater ud fra intensiteten var sammenlignelige med hovedanalyserne for lav/medium intensitet (lobær aOR 0.82; non-lobær aOR 0.84), mens risikoen var neutral for højintens statin behandling (lobær aOR 1.06; non-lobær aOR 1.02).

Studie 2 inkluderede 1,040 personer med lobær og 1,263 personer med non-lobær s-ICH ≥55 år som blev matchet med hhv. 41,651 og 50,574 kontroller. Brug af pladehæmmere var stærkere forbundet med lobær s-ICH i fht. non-lobær s-ICH (aOR 2.39 [95% CI 1.98–2.89] vs. aOR 1.75 [95% CI 1.51–2.02]). Brug af VKA var forbundet med den største risiko for både lobær og non-lobær s-ICH af alle antithrombotiske præparater. Brug af DOAC var mere forbundet med non-lobær s-ICH i fht. lobær s-ICH (aOR 3.34 [95% CI 2.33–4.79] vs. aOR 1.66 [95% CI 1.02–2.70]). Brug af pladehæmmere var mere forbundet med en høj sandsynlighed for CAA relateret s-ICH i fht en lav sandsynlig for CAA s-ICH.

Studie 3 undersøgte risikoen for reICH, IS, MI og MACEs (større vaskulære hændelser inklusiv vaskulær-død) efter s-ICH ud fra lokalisationen. Denne kohorte inkluderede 2,289 personer ≥50 år. Personer med lobær s-ICH havde højere forekomst af reICH pr 100 person-år sammenlignet med personer med non-lobære s-ICH (3.74 [95% CI 3.01-4.66] vs. 1.24 [95% CI 0.89-1.73]), men ikke IS (1.45 [95% CI 1.02-2.06] vs. 1.77 [95% CI, 1.34-2.34]) eller MI (0.42 [95% CI 0.22-0.81] vs. 0.64 [95% CI 0.40-1.01]). For personer med atrieflimmer (AF) var forekomsten af reICH ens mellem s-ICH-lokalisationerne. Dog fik personer med AF og non-lobær s-ICH hyppigere IS sammenlignet med personer med lobær s-ICH.

For at konkludere, brugen af statiner, varigheden og intensiteten var alle forbundet med en lavere risiko for s-ICH uafhængigt af blødningens lokalisation. Alle antithrombotiske præparater var forbundet med en højere risiko for s-ICH, men risikoen varierede afhængigt af typen og blødningens lokalisation. Dette kunne være som følge af forskelle i de underliggende årsager, lægemiddelsinteraktioner eller en kombination. Slutteligt var lobær s-ICH forbundet med en højere forekomst af reICH i fht. non-lobær s-ICH, hvorimod forekomsten af IS og MI var ens mellem lokalisationerne.