Epidemiology of Fractures in Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus

Introduktion
Diabetes mellitus, en kronisk metabolisk lidelse karakteriseret ved forhøjedeblodsukkerniveauer på grund af insulinmangel og/eller insulinresistens, er forbundet med enøget risiko for komplikationer,⁽¹⁾ såsom retinopati,⁽²⁾ nefropati,⁽³⁾ neuropati,⁽²⁾ og knoglebrud.⁽⁴⁾Således er risikoen for hoftebrud 4.9 gange højere i type 1 diabetes mellitus (T1D) og 1.3 gangehøjere i type 2 diabetes mellitus (T2D) end den generelle befolkning.⁽⁴⁾
Den forhøjede frakturrisiko i T1D og T2D er relateret til flere risikofaktorer.⁽⁵⁾ Dette inkludererblandt andet akkumulering af ”advanced glycation end products” i knoglematrixen, hvilketforringer knoglematerialets egenskaber, og hypoglykæmitilfælde udløst af glukosesænkendemedicin,^(6,7) hvilket øger risikoen for fald og efterfølgende knoglebrud. T1D og T2D er ogsåforbundet med lavere niveauer af biomarkører for knogleomsætningen (BTMs).⁽⁸⁾ Mens lavknoglemineraltæthed (BMD), en uafhængig risikofaktor for frakturer, er almindelig i T1D, harpersoner med T2D en normal til høj BMD,⁽⁹⁾ hvilket tyder på, at der er andre mekanismer bagden højere frakturrisiko i T2D. Mikrovaskulære sygdomme (MVD) i T2D er forbundet med enøget kortikal porøsitet,⁽¹⁰⁾ tydende på en svækkelse af knoglestyrken, der kan føre til en højerefrakturrisiko.
Behandling af T1D og T2D forbedret i de senere år,⁽¹¹⁾ med introduktionen af insulinpenne og-pumper,⁽¹²⁾ og mindre brug af medicin som sulfonylurinstoffer,⁽¹³⁾ forbundet med forhøjetfrakturrisiko på grund af hypoglykæmi-relaterede fald.⁽⁶⁾ Nyere medicin er også blevetintroduceret, såsom glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) receptoragonister, der vides at haveneutral effekt på frakturrisiko.⁽¹⁴⁾ Desuden reducerer GLP-1 agonister kropsvægt.⁽¹⁵⁾ Mensfedme kan øge frakturrisikoen, hvis den er forårsaget af visceral fedme efterfulgt afskrøbelighed,^(16,17) er fedme generelt forbundet med en reduceret frakturrisiko.⁽¹⁷⁾Derfor har vi undersøgt:

1) Tendenser i frakturincidensrater (IRs) ved T1D og T2D, herunder betydningen af køn ogalder for eventuelle ændringer.

2) Tendenser i forekomsten af forskellige typer af knoglebrud ved T1D og T2D

3) Sammenhængen mellem insulinfølsomhed, β-cellefunktion og knogleomsætning vurderetmed biomarkører hos personer med T2D, der endnu ikke er blevet behandlet medglukosesænkende medicin.

4) Sammenhængen mellem insulinfølsomhed, β-cellefunktion og frakturrisiko hos personermed T2D og endelig

5) Sammenhængen mellem MVD og frakturrisiko hos personer med T2D

Metoder
I vores analyser har vi brugt data fra Landspatientregisteret, Dansk Receptregister og DanskCenter for Strategisk Forskning i T2D-kohorte (DD2). Vi identificerede personer med T1D ogT2D i de danske registre efter ICD-koder og glukosesænkende medicinindtag, og viidentificerede personer med T2D-diagnose i DD2-kohorten efter WHO-definerede kriterier.Vi beregnede årlige IRs/10.000 personår for at undersøge ændringer i forekomst af nyefrakturer hos danske voksne (≥ 18 år) med T1D, T2D eller uden diabetes i perioden 1997-2017.Vi brugte lineære regressionsmodeller til at analysere ændringer i forekomsten af frakturer overtid (IRs) og parvise t-tests for at sammenligne IR-tendenser blandt specifikke grupper defineretved køn og alder. Vi sammenlignede også niveauerne af biomarkører for knogleomsætning hosbehandlings-naive personer med T2D karakteriseret ved enten lav insulinfølsomhed eller højinsulinfølsomhed. Desuden foretog vi en multipel lineær regressionsmodel for at studeresammenhængen mellem insulinfølsomhed, β-cellefunktion og biomarkørerne forknogleomsætning. Derudover brugte vi Cox proportional hazard regressionsmodeller til atstudere sammenhængen mellem β-cellefunktion, insulinfølsomhed og risikoen for knoglebrudog osteoporotiske brud (kliniske vertebrale, hofte, humerus og underarmsbrud) hos personer med T2D. Tilsvarende brugte vi Cox proportional hazard regressionsmodeller til at studeresammenhængen mellem mikrovaskulær sygdom og risikoen for knoglebrud og særligtosteoporotiske knoglebrud hos personer med T2D.

Resultater
Forekomsten af frakturer faldt mellem 1997 og 2017 hos mænd med T1D og T2D og hoskvinder med T2D. Der var ingen ændring i forekomsten af frakturer hos kvinder med T1D.Forekomsten af knoglebrud aftog hos de yngste med T1D (18 til 29 år) men faldt i allealdersgrupper hos personer med T2D. Ved både T1D og T2D var der en tendens til en stigningi forekomsten af vertebrale frakturer, mens forekomsten af andre typer osteoporotiske brudaftog. Forekomsten af både ankel- og fodbrud var stabilr hos personer med T1D og T2D.Knogleomsætningen var lavere hos personer med lav insulinfølsomhed end hos personer medhøj insulinfølsomhed hos personer med T2D, der endnu ikke var startet på behandling meddiabetesmedicin. Vi observerede imidlertid ingen sammenhæng mellem insulinfølsomhed ogforekomst af frakturer, herunder heller ikke osteoporotiske frakturer. Tilstedeværelse afmikrovaskulære komplikationer var forbundet med en forhøjet risiko for fraktur inklusivosteoporotiske frakturer. Analysen viste, at neuropati men ikke retino- eller nefropati varforbundet med en forhøjet risiko for frakturer, herunder også osteoporotiske frakturer.

Diskussion 
Faldet i forekomsten af frakturer hos mænd med T1D og T2D og hos kvinder med T2D kanmuligvis forklares med forbedringer i behandling af T1D- og T2D og måske også en størrebevidsthed om knoglekomplikationer i T1D og T2D. Fravær af ændring i forekomst af frakturerhos kvinder med T1D kan delvist forklares af den forbedrede levetid og måske også aftagendebrug af hormonsubstitutionsterapi i denne gruppe. Forklaringen på stigningen i forekomsten afvertebrale frakturer skal muligvis findes i bedre muligheder for detektion af frakturerne og enstørre bevidsthed om vertebrale frakturer hos personer med T1D og T2D. Faldet i forekomsten i hofte-, humerus- og underarmsfrakturer kan indikere, at behandlingen af T1D- og T2D erforbedret samt at der er udviklet bedre muligheder til at forebygge frakturer.Mens højere knogleomsætning hos behandlings-naive personer med T2D med højinsulinfølsomhed tyder på, at insulinufølsomhed kan dæmpe insulins anabolske indvirkning påknoglerne, var der dog ikke nogen insulinfølsomhed og forekomsten af frakturer, inklusivosteoporotiske, hvilket tyder på, at insulinfølsomhed ikke er en uafhængig risikofaktor forfrakturer. Modsat viste undersøgelserne, at mikrovaskulær sygdom, herunder særligt neuropati,muligvis kan betragtes som en uafhængig risikofaktor for frakturer i T2D.