Effects of BCG vaccination on the immune system and health of adults in Denmark: Exploring non-specific effects of BCG

Baggrund
BCG-vaccinen (Bacillus Calmette Guérin), også kaldet “Calmette vaccinen”, er en levende svækket vaccine, der har været anvendt til forebyggelse af tuberkulose de seneste 100 år. Den er fortsat en af de mest udbredte vacciner i verden og gives til over 100 millioner spædbørn hvert år. Vaccinen har vist sig at påvirke immunforsvaret bredere end blot ved at danne beskyttelse mod tuberkulose. Studier af spædbørn i lavindkomstlande har associeret BCG med forbedret overlevelse og nedsat sygelighed blandt vaccinerede børn, og i nogen studier har BCG-vaccination skabt kraftigere immunreaktioner på efterfølgende vacciner. Disse såkaldte uspecifikke effekter af BCG-vaccinen kan muligvis forklares med dens evne til at skabe ”immuntræning”, et koncept der indebærer omprogrammering af visse immunceller, hvilket styrker deres evne til at bekæmpe infektioner i laboratoriet.

Formålet med dette Ph.d.-projekt var at undersøge, hvordan BCG påvirker ældre borgeres immunforsvar og generelle helbred. COVID-19 pandemien brød ud kort efter projektets opstart, hvilket medførte nye muligheder såvel som udfordringer for projektet. Først og fremmest resulterede det i et ekstra studie inkluderende sundhedspersonale, hvilket udvidede mit fokus til også at inkludere yngre vokse.

Afhandlingen er baseret på tre kliniske studier; et der inkluderede sundhedspersonale, og to der inkluderede ældre borgere. Alle studierne var placebo-kontrollerede lodtrækningsstudier med blinding af deltagerne.

Metode
Studie 1 havde til formål at undersøge effekten af BCG på sygefravær og risiko for infektioner blandt sundhedspersonale under COVID-19 pandemien. Hypotesen var, at BCG ville kunne reducere modtagelighed for og/eller sværhedsgraden af COVID-19 baseret på vores viden om vaccinens uspecifikke effekter. I så fald ville BCG-vaccination måske kunne yde delvis beskyttelse til frontpersonalet i ventetiden på en specifik COVID-19 vaccine. Dette studie inkluderede 1.221 sundhedsprofessionelle fra ni danske hospitaler rekrutteret fra maj 2020 til januar 2021. Deltagerne blev tilfældigt allokeret til at få BCG eller placebo (saltvand) og blev derefter fulgt med elektroniske spørgeskemaer angående deres helbred i seks måneder. Blodprøver til undersøgelse at antistoffer mod coronavirus blev indsamlet ved studiets start og afslutning.

Studie 2 havde til formål at undersøge effekten af BCG på ældre borgeres helbred og reducere deres risiko for infektionssygdomme, herunder COVID-19. Dette studie inkluderede 1.676 raske frivillige over 65 år rekrutteret fra september 2020 til december 2021 i Odense. Deltagerne blev tilfældigt allokeret til at modtage BCG eller placebo (saltvand) og blev derefter fulgt i 12 måneder med elektroniske spørgeskemaer angående deres helbred. Efter endt opfølgning blev de indsamlede spørgeskemadata kombineret med data fra de nationale sundhedsregistre med henblik på at få information om antibiotikaforbrug, indlæggelser og dødsfald.

I Studie 3 udforskede vi yderligere effekten af BCG på ældres immunforsvar. Formålet var at undersøge, om BCG-vaccination kunne styrke immunforsvarets reaktion på influenzavaccinen og dermed øge mængden af influenzaantistoffer, samt om BCG reducerede risikoen for infektioner generelt. Derudover ville undersøge, om BCG kunne inducere immuntræning i ældre individer. Dette studie inkluderede 273 deltagere over 65 år rekrutteret i Odense fra oktober til november 2021. Deltagerne blev tilfældigt fordelt i fire behandlingsgrupper; tre grupper der fik en kombination af BCG og den almindelige sæsoninfluenzavaccine samt en kontrolgruppe, der kun fik influenzavaccinen. Blodprøver til måling af influenzaantistoffer blev taget før og efter vaccination, og deltagerne blev fulgt i seks måneder med elektroniske spørgeskemaer angående deres helbred. En mindre gruppe af deltagerne fik taget ekstra blodprøver til undersøgelse af immuntræning, hvorfra hvide blodlegemer blev isoleret og stimuleret i laboratoriet mhp. at måle udskillelsen af signalstoffer efter simuleret infektion.

Resultater
I Studie 1 fandt vi at sygefraværet blandt sundhedspersonale, et mål for pandemiens belastning af sundhedsvæsenet, ikke blev reduceret efter vaccination med BCG. Tværtimod var der en tendens til mere fravær og flere selv-rapporterede infektioner blandt de BCG-vaccinerede deltagere sammenlignet med kontrolgruppen efter deltagerne begyndte at få andre vacciner. Blandt tidligere BCG-vaccinerede deltagere fandt vi, at revaccination var associeret med en højere forekomst af COVID-19 men samtidig med lavere forekomst af indlæggelser (alle årsager). BCG-vaccination påvirkede ikke antistofproduktionen efter COVID-19 vaccination blandt sundhedspersonalet.

I Studie 2 fandt vi en tendens til en lavere forekomst af akutte infektioner hos BCG vaccinerede ældre ift. kontrolgruppen, særligt hos deltagere mellem 65-74 år. Hos deltagere over 75 år var der ingen gavnlig effekt af BCG-vaccination. Desuden var BCG associeret med lavere forekomst af infektioner hos deltagere, der var blevet COVID-19 vaccineret før optagelse i studiet. Der var ikke nogen effekt af BCG på risikoen for at få COVID-19 eller blive indlagt på hospitalet generelt. Men, som vi så hos sundhedspersonalet, var BCG associeret med højere forekomst af selv-rapporterede symptomer på infektion sammenlignet med placebo.

I Studie 3 fandt vi ingen forskel på koncentrationen af influenzaantistoffer mellem grupperne. Antistofniveauet steg 2,3-2,5 fold efter influenzavaccination, og der var ikke nogen betydende forskel mellem behandlingsgrupperne. Der var heller ikke forskel på antal deltagere, der opnåede beskyttende antistofniveau. Forekomsten af selv-rapporterede infektioner i opfølgningsperioden var sammenlignelig mellem grupperne. Efter stimulation af immunceller fra deltagernes blodprøver i laboratoriet, målte vi på udskillelsen af signalstoffer, såkaldte cytokiner. Cytokinerne spiller en vigtig rolle i bekæmpelsen af infektioner i kroppen. Kombination af BCG og influenzavaccination havde kun beskeden indflydelse på cytokinproduktionen sammenlignet med influenzavaccination alene.

Diskussion og konklusioner
Vi fandt begrænset gavnlig effekt af BCG på raske ældres helbred både klinisk og immunologisk, og ingen gavnlig effekt af BCG hos sundhedspersonalet. Tværtimod fandt vi en tendens til flere selv-rapporterede infektioner både hos de unge og de ældre. Den samme tendens er set i andre studier og kan muligvis skyldes immunaktivering, der medfører et stærkere immunrespons og dermed kraftigere symptomer. Det kan også, i hvert fald delvist, skyldes en øget rapportering af symptomer blandt de BCG vaccinere på grund af den ukomplette blinding (de fleste deltagere ved, om de har fået BCG pga. hudreaktionen). Det er værd at bemærke, at selv hvis BCG er skyld i flere symptomer, fandt vi ikke nogen tegn på at dette medførte flere alvorlige infektioner. Vores resultater indikerer desuden at effekten af BCG muligvis påvirkes af andre vacciner.

Andre forskere har undersøgt BCG’s evne til at forebygge infektionssygdomme hos voksne, særligt under COVID-19 pandemien. De fleste har fundet, at BCG har lille eller ingen effekt på risikoen for COVID-19 og andre luftvejsinfektioner blandt sundhedspersonale, mens resultaterne fra studier af ældre har vist mere modstridende resultater.

Samlet set tyder det på, at der er bedst effekt af BCG-vaccination hos ældre eller kronisk syge personer, hvilket indikerer, at der er mest at hente hos personer med svækket immunforsvar. Nylige studier har da også vist, at BCG’s immuntrænende effekt afhænger af den basale immunkapacitet, med størst effekt hos dem, der har lav kapacitet i forvejen. En metaanalyse af 11 studier inkluderende både ældre og sundhedspersonale har vist, at BCG er associeret med en general reduktion i dødelighed sammenlignet med placebo.

Fremtidige studier bør fokusere på at undersøge BCG’s evne til at forebygge infektioner i mere skrøbelige eller kronisk syge populationer. Både effekten på sværhedsgraden af infektionssygdomme samt den overordnede effekt på sygelighed og dødelighed bør undersøges. Dermed kan vi øge vores viden om, hvordan vi bedst udnytter BCG’s uspecifikke effekter.