Dynamic rewiring of metabolism during starvation in C. elegans

Tilpasning af stofskifte som respons på miljømæssige ændringer er en af de mest udbredte mekanismer, der fremmer overlevelse og sikrer en afbalanceret vækst for alle organismer. Igennem tiden har ernæringsstress i form af sult sikret evolutionær bevaring af disse mekanismer på tværs af mange forskellige arter. Selvom sult er et sjældent sundhedsproblem i den Vestlige Verden i dag, kan vi stadig drage stor fordel af at forstå de næringsmæssige reaktioner, der fremkaldes af sult. Fedme er den ernæringsmæssige stress, der udgør en trussel mod vores helbred i dag, hvilket blandt andet forårsager det metaboliske syndrom og diabetes. Den stigende udbredelse af fedme har især gjort fedtmetabolismen til et interessant mål for at forstå de metaboliske signaler, der fører til denne tilstand. At sænke indtagelsen af kalorier har flere fordelagtige virkninger på metaboliske sygdomme forårsaget af diæt-induceret fedme ud over mange andre fysiologiske fordele, herunder aldring. Derfor er det af stor betydning at udvide kendskabet til de underliggende molekylære mekanismer, der regulerer metabolisme som reaktion på ændringer i ernæringstilstand.

Denne afhandling beskriver de forskellige aspekter af faste responsen i nematoden C. elegans. Det første studie, der diskuteres her, undersøger fasteresponsen over en tidsserie ved anvendelse af proteomics og transcriptomics. Denne multi-omics analyse viser, at transkriptionsfaktoren HLH-30/TFEB regulerer fedtlagrer gennem specifikke fedt transporterer kaldet vitellogeniner, og at denne regulering er afgørende for at overleve akut faste. Det andet studie undersøger yderligere den regulatoriske rolle af HLH-30/TFEB i fasteresponsen fra en anden vinkel. Her viser en kombination af metabolomics og lipidomics, at HLH-30/TFEB er vigtig for at opretholde mitokondrielle funktioner, mere specifikt for at opretholde niveauet af ß-oxidation under faste. Desuden viser dette studie en ny mekanisme i form af peroxisomal ß-oxidation i faste responsen, da fjernelsen af den peroxisomal asssembly factor PRX-5 hæmmer overlevelsen af C. elegans-mutanten, der mangler funktionel hlh-30 under faste.

Disse studier har tilsammen undersøgt faste responsen globalt og har derved givet adskillige interessante fund, som ikke kun bidrager til den fælles viden om fasteresponsen på et molekylært niveau, men også til den fortsatte indsats for at finde nye måder at forbedre et sundt liv på og endda sund aldring.