Abstract
Baggrund: Kronisk alkoholrelateret leversygdom (ALD) påvirker over 26
millioner mennesker globalt. ALD udvikler sig fra simpel fedtlever til arvæv
(fibrose) og skrumpelever og ofte opstår symptomer først i slutstadiet. Tidlig
diagnose og vedvarende alkoholafholdenhed er afgørende, men udfordrende
på grund af hyppige tilbagefald. Tarmen og dens bakterier spiller en central rolle
i udviklingen arvæv i leveren hvor en utæt tarmvæg forværrer leverskader.
Forståelsen af de molekylære mekanismer bag ALD er essentielle for at finde
behandlingsmuligheder. Genopretning af tarmens sundhed med et
postbiotikum, ReFerm® ser lovende ud.
Formål: Vores formål var at 1) karakterisere den molekylære dynamik på tværs af hele spektret af leversygdom, 2) undersøge effekten, sikkerheden og mekanismen af 24-ugers behandling med ReFerm® hos patienter med svær ALD, og 3) udforske omkostningseffektivitet af potentielle behandlinger for tidlig ALD.
Metode: Studie 1 omfattede 859 individer fra syv kliniske kohorter, der repræsenterede hele spektret af lever sygdom. Deltagerne blev inddelt i seks grupper baseret på sygdomsstadie. Vi inkluderede 10 omics profiler fra blod, plasma, afføring, lever og urin for at undersøge individuelle omics relateret til sygdommens sværhedsgrad. Vi grupperede individuelle omics med lignende forløb på tværs af sygdommens sværhedsgrad og udforskede forbindelser i hver gruppe ved hjælp af netværksanalyse. Studie 2 var et 24-ugers randomiseret forsøg der sammenlignede ReFerm® med standard ernæringsterapi (Fresubin®) hos patienter med svær ALD. Deltagerne blev tilfældigt tildelt til at modtage en af behandlingerne 1:1. Leverbiopsier, plasma og afføring blev indsamlet før og efter intervention. Vi undersøgte virkningen via omics analyser af plasma og afføring. I Studie 3 anvendte vi en matematisk model til at simulere livslang progression af patienter med svær ALD og fortsat alkoholforbrug. Vi sammenlignede to behandlingsscenarier: standardbehandling og en teoretisk behandling, der stopper arvævsdannelsen. Simulationen beregnede omkostningseffektiviteten for forskellige kombinationer af behandlings effektivitet og omkostninger og sammenlignede dem med nuværende behandlingsstrategier.
Resultater: Vi identificerede 3.939 individuelle omics relateret til sygdommens sværhedsgrad og seks typer af forløb på tværs af sygdommens sværhedsgrad. Sygdommens sværhedsgrad var forbundet med øget inflammation og ændret bakteriesammensætning. Behandling med ReFerm® ser ud til at forbedre tarmvæggen og bremse udviklingen af arvævsdannelse. En omkostningseffektivitetsmodel for ALD-behandlinger viste specifikke ratioer mellem behandlings-omkostninger og effektivitet for at kunne afbalancere omkostningseffektiviteten.
Konklusion: Vi fandt molekylære og mikrobielle ændringer på tværs af sygdomsspektret for ALD. Vi fandt, at 24 ugers behandling med ReFerm® hos patienter med svær ALD formentlig kan forbedre tarmbarrierens funktion og bremse udviklingen af arvæv. Vores resultater understreger vigtigheden af tidlig intervention i ALD for at sænke dødeligheden og reducere sundhedsudgifterne.
Formål: Vores formål var at 1) karakterisere den molekylære dynamik på tværs af hele spektret af leversygdom, 2) undersøge effekten, sikkerheden og mekanismen af 24-ugers behandling med ReFerm® hos patienter med svær ALD, og 3) udforske omkostningseffektivitet af potentielle behandlinger for tidlig ALD.
Metode: Studie 1 omfattede 859 individer fra syv kliniske kohorter, der repræsenterede hele spektret af lever sygdom. Deltagerne blev inddelt i seks grupper baseret på sygdomsstadie. Vi inkluderede 10 omics profiler fra blod, plasma, afføring, lever og urin for at undersøge individuelle omics relateret til sygdommens sværhedsgrad. Vi grupperede individuelle omics med lignende forløb på tværs af sygdommens sværhedsgrad og udforskede forbindelser i hver gruppe ved hjælp af netværksanalyse. Studie 2 var et 24-ugers randomiseret forsøg der sammenlignede ReFerm® med standard ernæringsterapi (Fresubin®) hos patienter med svær ALD. Deltagerne blev tilfældigt tildelt til at modtage en af behandlingerne 1:1. Leverbiopsier, plasma og afføring blev indsamlet før og efter intervention. Vi undersøgte virkningen via omics analyser af plasma og afføring. I Studie 3 anvendte vi en matematisk model til at simulere livslang progression af patienter med svær ALD og fortsat alkoholforbrug. Vi sammenlignede to behandlingsscenarier: standardbehandling og en teoretisk behandling, der stopper arvævsdannelsen. Simulationen beregnede omkostningseffektiviteten for forskellige kombinationer af behandlings effektivitet og omkostninger og sammenlignede dem med nuværende behandlingsstrategier.
Resultater: Vi identificerede 3.939 individuelle omics relateret til sygdommens sværhedsgrad og seks typer af forløb på tværs af sygdommens sværhedsgrad. Sygdommens sværhedsgrad var forbundet med øget inflammation og ændret bakteriesammensætning. Behandling med ReFerm® ser ud til at forbedre tarmvæggen og bremse udviklingen af arvævsdannelse. En omkostningseffektivitetsmodel for ALD-behandlinger viste specifikke ratioer mellem behandlings-omkostninger og effektivitet for at kunne afbalancere omkostningseffektiviteten.
Konklusion: Vi fandt molekylære og mikrobielle ændringer på tværs af sygdomsspektret for ALD. Vi fandt, at 24 ugers behandling med ReFerm® hos patienter med svær ALD formentlig kan forbedre tarmbarrierens funktion og bremse udviklingen af arvæv. Vores resultater understreger vigtigheden af tidlig intervention i ALD for at sænke dødeligheden og reducere sundhedsudgifterne.
| Bidragets oversatte titel | Sygdomsmekanismer og potentielle terapeutiske tilgange ved alkoholrelateret leversygdom |
|---|---|
| Originalsprog | Engelsk |
| Bevilgende institution |
|
| Vejledere/rådgivere |
|
| Dato for forsvar | 7. mar. 2025 |
| Udgiver | |
| DOI | |
| Status | Udgivet - 27. jan. 2025 |