Diffusion MRI as a decision making tool for in-room MRI-guided radiotherapy

Magnetisk resonans billeddannelse (MR) bliver i stigende grad brugt i stråleterapi (RT),da MR giver en god kontrast mellem forskelligt blødt væv i kroppen. En af de nyesteteknologiske fremskridt i RT er udviklingen af en hybrid MR lineær accelerator (MR-linac),en teknologi som muliggør daglig tilpasning af behandlingen til patientens anatomi.Desuden kan funktionelle MR-teknikker som diffusions-vægtet MR (DWI) give informationom patientens biologi, og dermed potentielt bruges til at tilpasse behandlingen vejledt afbiologisk information.

Det er muligt at udtrække kvantitative parametre fra DWI, som fx parameteren ”apparent diffusion coefficient” (ADC). Sådanne parametre kan bruges til at definere områder i en tumor som er særligt resistente over for RT, og de er mulige biomarkører for respons til RT. Af disse grunde kan DWI potentielt bruges til at vejlede beslutninger i RT-forløbet, og hermed bidrage til at individualisere behandlingen til den enkelte patient.

Før DWI kan bruges i klinisk sammenhæng er det nødvendigt at sikre konsistens i udtrækningen af biomarkører fra DWI i form af inter- and intra-observatør variation, repeterbarhed og reproducerbarhed (teknisk validering). Derudover skal der demonstreres en sammenhæng mellem biomarkører og kliniske endepunkter (klinisk validering). Denne afhandling adresserer nogle af udfordringerne forbundet med en teknisk og klinisk validering af DWI, med det overordnede formål at indføre DWI som et værktøj i RT-behandlingen.

Studie 1: Indtegning af relevante områder for ADC-beregning

ADC beregning kræver for det meste manuel indtegning af relevante områder (ROIs) hvilket både er tidskrævende og forbundet med usikkerhed. Studie 1 præsenterede et semi-automatisk indtegnings-værktøj, og testede det for patienter med endetarmskræft. Sammenlignet med manuel integning havde værktøjet en mindre intra-observatør ADCvariation. Derudover var værktøjet i stand til at udtrække tidslige forandringer i ADC som var større end usikkerheden forbundet med målingerne. Dette indikerer, at forandringerne er ”rigtige” forandringer, og ikke blot et resultat af måleusikkerhed. Dermed kan værktøjet potentielt gavne en teknisk validering af ADC.

Studie 2: Multi-center ADC reproducerbarhed 

Varierende metoder til udtrækning af ADC giver en ringe multi-center reproducerbarhed (mellem hospitaler og forskningsinstitutioner) og vanskeliggør en teknisk validering af ADC. Studie 2 undersøgte ADC variationen mellem ni MR-linac-centre i relation til indtegning og beregning. MR scanninger blev delt mellem centrene, og hvert center udførte 1) indtegning af ROIs og 2) beregning af ADC-værdier inden for ROIs fra alle centre ved brug af lokale beregningsmetoder. En sammenhæng blev observeret mellem indtegnings-variationen og ADC-variationen, hvilket understreger vigtigheden af at reducere integnings-usikkerheden. Studiet viste også, at den beregnings-relaterede ADC usikkerhed var større end den indtegnings-relaterede ADC-usikkerhed, og primært skyldtes brug af forskellige b-værdier. Andre vigtige faktorer var forskellige softwareimplementeringen og hvorvidt ADC blev beregnet ud fra en voxel-vis metode eller ud fra middel-DWI-signalet indenfor den indtegnede ROI. Resultaterne fra dette studie kan forhåbentligt bruges, når fremtidige ADC-studier skal designes, og kan især blive nyttige for multi-center studier. 

Studie 3: Forudsigelse af respons ved brug af longitudinal DWI 

MR-linac’en har muliggjort daglige DWI scanninger (longitudinal DWI), men der er stadig brug for undersøgelser af sammenhængen mellem longitudinal DWI og kliniske endepunkter, da litteraturen er sparsom på området. Studie 3 undersøgte den prognostiske værdi af longitudinal DWI til at forudsige overlevelsen af patienter med kræft i bugspytkirtlen, ud fra både en model-baseret metode (ADC) og en model-fri dekompositions-metode. Den bedste model for overlevelse baseret på krydsvalidering indeholdt to parametre, begge udledt ved hjælp af dekompositions-metoden. De to parametre repræsenterede henholdsvis baseline-information og tidslig udvikling af DWI henover RT-forløbet, hvilket illustrerer den mulige fordel ved longitudinal DWI i forbindelse med forudsigelse af respons. Studie 3 bidrog til den kliniske validering af DWI ved at vise en sammenhæng mellem longitudinal DWI og et klinisk endepunkt. 

Konklusioner

Denne afhandling har adresseret vigtige problemstillinger i forbindelse med en teknisk og klinisk validering af DWI. Studie 1 viste at semi-automatisk indtegning kan bidrage til konsistente ADC-målinger og potentielt spare tid sammenlignet med manuel indtegning. Studie 2 bidrog med anbefalinger for DWI-analyse med det formål at forbedre ADCreproducerbarheden mellem centre. Begge studier kom med tiltag, som kan blive nyttige for den tekniske validering af ADC. Derudover demonstrerede studie 3 den prognostiske værdi af longitudinal DWI for forudsigelse af overlevelse for patienter med kræft i bugspytkirtlen, hvilket indikerer at longitudinal DWI kan blive et nyttigt redskab til forudsigelse af behandlingsrespons.  

Perspektiver

I fremtiden kan DWI potentielt bruges som et redskab til at træffe beslutninger i løbet af RT-behandlingen baseret på patienternes individuelle behandlingsrespons, eller til at definere områder i tumoren, som er mindre følsomme over for RT og derfor kræver en øget dosis. Dette vil potentielt kunne forbedre resultatet af behandlingen og reducere mængden af bivirkninger for patienterne.