Diabetic retinopathy as a marker of cognitive dysfunction and depression: a clinical and epidemiological approach

Introduktion og formål
Diabetes mellitus er et globalt sundhedsproblem, hvor diabetisk retinopati (DR) er den mest hyppigekomplikation. Nyere forskning tyder på at retinal neuro-degeneration er et tidligt tegn på DR. I betragtning af at øjet og hjernen deler embryologisk oprindelse, anatomiske træk og fysiologiske egenskaber, kan man forestille sig at nethinden kan bruges som et unikt "vindue" til hjernen. Diabetes erblevet forbundet med øget risiko for systemiske neuro-degenerative sygdomme såsom Alzheimerssygdom (AD) og depression, men sammenhængen mellem DR og neuro-degenerative lidelser erikke velundersøgt. Selvom ikke-invasive retinale parametre har været forbundet med systemiskeneuro-degenerative sygdomme, har kun få undersøgt, om dette også gælder i en højrisikopopulationaf individer med diabetes.
Med en registerbaseret og klinisk tilgang havde vi således til formål at undersøge DR som en markørfor AD (Manuskript I) og depression (Manuskript II) ved brug af nationale sundhedsregistre, og undersøge i en klinisk kontekst, om ikke-invasive retinale parametre var associeret med mild kognitivsvækkelse (MCI) (Manuskript III), en præ-tilstand af demens, og depression (Manuskript IV) hospersoner med type 2 diabetes.


Metoder
I de registerbaserede studier anvendte vi danske landsdækkende registre som datakilder. Dette omfatter det Danske Register for Screening af Diabetisk Retinopati og Maculopati (Diabase), Landspatientregisteret, Lægemiddelstatistikregisteret, det centrale person register og Laboratoriedatabasen.Sværhedsgraden af DR blev udledt fra Diabase og diabetes type blev defineret ved at kombinereICD-10 koder for diabetes fra Landspatientregisteret og koder for glukosesænkende behandling fraLægemiddelstatistikregisteret. AD blev defineret af ICD-10-koderne F00* (Demens ved Alzheimerssygdom) eller G30* (Alzheimers sygdom) givet af enten en geriater, psykiater eller neurolog (Manuskript I), mens depression blev defineret ved F32 (depressiv episode), F33 (tilbagevendende depressiv lidelse) og F34.1 (dystymi) (Manuskript II). Vi anvendte logistisk- og Cox-regressionsmodeller ograpporterede odds ratioer (OR) og hazard ratioer (HR) med respektive 95 % konfidensintervaller (CI).

Med den kliniske tilgang udførte vi et tværsnitsstudie af personer over 65 år med type 2 diabetes ogen diabetesvarighed på mere end 5 år. Vi udførte omfattende neuropsykologiske undersøgelser forat vurdere kognitiv funktion samt patient rapporteret data for at vurdere depression. Vi udførte nethindeundersøgelser, herunder fundus fotografering, oximetri undersøgelse, optisk kohærenstomografi (OCT) og OCT-angiografi. DR blev graderet af en certificeret læge, og sværhedsgraden blevklassificeret i henhold til den internationale graderingsskala; International clinical DR severity scale.Retinale parametre af interesse var diameter, tortuositet, tæthed, fraktal dimension og iltmætning afretinale kar samt det makulære retinale nervefiberlag (mRNFL), makulære gangliecellelag (mGCL),størrelsen af den foveale avaskulære zone (FAZ) og størrelsen af ikke perfunderede områder.


Hovedresultater og konklusion
I Manuskript I inkluderede vi 134.127 individer over 60 år, med diabetes og 651.936 alders- og kønsmatchede individer uden diabetes. Ved baseline var personer med diabetes mindre tilbøjelige til athave AD (OR 0,63 [95 % CI 0,59;0,68]) sammenlignet med individer uden diabetes. Ligeledes havdepersoner med diabetes uden DR en nedsat risiko for AD (HR 0,87 [95 % CI 0,81;0,93]), mens personer med diabetes og DR havde en 24% forøget risiko for AD sammenlignet med individer udendiabetes (HR 1,24 [95 % CI 1,08; 1,43]).I manuskript II inkluderede vi 240.893 personer med type 2 diabetes. Personer med DR var mindretilbøjelige til at have en tidligere diagnose med depression sammenlignet med dem uden DR (OR0,79 [95 % CI 0,74;0,83]). Personer med DR havde initialt en signifikant højere risiko for depression,men efter justering af konfoundere var DR ikke uafhængigt forbundet med øget risiko for depression(HR 1,03 [95 % CI 0,94;1,13]). Da vi undersøgte depression som en markør for DR fandt vi en lavererisiko for DR hos dem med en anamnese med depression (HR 0,90 [95 % CI 0,84;0,95]), dog genfandt vi ikke denne sammenhæng i en sensitivitetsanalyse, hvor vi begrænsede diagnosen af depression til at skulle være givet inden for to år af DR screeningsepisoden. (HR 1,07 [95 % CI0,91;1,26]).

I det kliniske studie inkluderede vi 134 personer med type 2 diabetes. Vi fandt ingen forskel i densamlede retinale iltmætning, men i en sub-analyse fandt vi at en lavere retinal vene iltmætning (61,0vs. 56,3%, p=0,024) i den øvre nasale retinale kvadrant var forbundet med kognitiv dysfunktion (Manuskript III). Desuden fandt vi at ikke-invasive retinale neurale parametre udtrykt ved et tyndere lagaf mRNFL (22,3 vs. 24,1 µm, p=0,010) og det mGCL (45,7 vs. 48,4µm, p=0,030) i den øvre retinaledel var associeret med kognitiv dysfunktion. Der var ingen sammenhæng mellem retinale mikrovaskulære parametre og kognitive dysfunktion.Ved evaluering af sammenhængen mellem depression og retinale parametre vi fandt en associationmellem den retinale arterielle iltmætning i den nedre temporale kvadrant og depression (pr. 1% stigning, OR 1,07 [95% CI 1,01;1,14]). Vi fandt ingen sammenhæng mellem neuro-vaskulære retinaleparametre og depression.

Denne afhandling rapporterer en sammenhæng mellem DR og systemiske neuro-degenerative sygdomme, givet ved øget risiko for AD, men ikke uafhængigt med diagnosticeret depression. Tværtimod var en historik af depression forbundet med lavere risiko for udvikling af DR, men tidsrummetmellem diagnosticering af depression og screening af DR var vigtig. I en population med type 2 diabetes fandt vi desuden at retinal neuro-degeneration var forbundet med MCI, udtrykt ved tynderemRNFL og mGCL (Manuskript III). Derudover fandt vi til dels en sammenhæng mellem den retinaleiltmætning og depression, men ikke med neuro-vaskulære parametre (Manuskript IV). Ikke-invasiveretinale parametre kan måske i fremtiden benyttes diagnostisk, prognostisk og til monitorering afbåde MCI og depression, men dette vil kræve målrettet arbejde, før vi kan implementere fund somvores i den kliniske hverdag.