Design and synthesis of free fatty acid receptor modulators

Nyere forskning tyder på at de kort-kædede fedtsyrereceptorer FFA2 og FFA3 er involverede i reguleringen af metabolisme og inflammatoriske respons, og derved er disse receptorer potentielt interessante i forbindelse med behandling af type 2 diabetes, fedme og inflammatoriske sygdomme. Inspireret af en pyrrolidin-agonist beskriver Manuskript I og Kapitel 2 opdagelsen af en potent og selektiv thiazolidin-agonist med optimal lipofil ligandeffitivitet. Forsøg på at erstatte thiazolidinen med andre scaffolds førte til identifikationen af en lavpotent agonist. Kapitel 2 beskrev desuden syntesen af en kendt FFA2-agonist, der blev anvendt som værktøj i studiet af FFA2-medierede respons i neutrofiler (beskrevet detaljeret i Publikation IV).
Kapitel 3 beskriver en alternativ syntetisk rute til en β-aminosyrebyggeblok, der er central i syntesen af Euroscreen-lignende FFA2-antagonister. Anden del præsenterer molekylære simplificeringsstrategier, som resulterede i opdagelsen af en ny relativt potent antagonist til FFA2. Den sidste del beskriver syntesen af en kendt azetidin-antagonist til FFA2, hvis effekt i øjeblikket testes på eosinofiler af vores samarbejdspartnere.
Første del af Kapitel 4 rapporterer design, syntese og anvendelse af den første potente og fluorescerende tracer til FFA2. Andel del præsenterer design og syntese af en relativt potent photoswitch til FFA2.
Kapitel 5 opridser udvalgte dele af det arbejde udført i forbindelse med Publikation I. En homologimodel af FFA2 blev fremstillet ud fra krystalstrukturen af FFA1, og denne model blev anvendt til molekylære docking-eksperimenter som, i samspil med en radioaktiv FFA2-antagonist, i nogen grad kunne forklare målte bindingsdata. Anden del beskriver arbejdet udført under mit udenlandsophold ved Queen’s University, Belfast i Dr. Irina Tikhonovas gruppe. En homologimodel af FFA2 blev fremstillet med henblik på strukturbaseret virtual screening af kommercielle stofbiblioteker. Et udvalg af hitforbindelser blev anskaffet og testet i biologiske assays; desværre blev ingen aktive forbindelser identificeret.
Kapitel 6 omfatter dele af Publikation III foruden upublicerede resultater, og rapporterer syntese og farmakologisk karakterisering af allosteriske modulatorer til FFA3. Kapitel 7 og Manuskript II beskriver en praktisk metode, hvor oxalylklorid benyttes som kulmonoxidkilde til alkoxykarbonyleringer med arylbromider.