Delineate the role of Mismatch repair pathway in colon cancer development

Katrine Nørgaard

Publikation: AfhandlingPh.d.-afhandling

Abstract

Tarmkræft er den tredje hyppigste kræftform og en af de mest dødelige. Defekter i mismatch repair (MMR) gener ses ofte i tarmkræft, og prædisponerer især for denne type kræft sammenlignet med andre. MMR mekanismen reparerer mutationer som opstår under DNA replikation, men har også en vigtig rolle i DNA skade responset, som hæmmer celle cyklus og aktiverer DNA reparation of apoptose. Manglende aktivering af processor, der stopper cellecyklus og igangsætter apoptose, anses derfor som mekanismer hvorved MMR-defekter medvirker til tarmkræftudviklingen. Derimod er det uklart hvilken rolle mangel på MMR har i opretholdelse af tarmens homesostase. Dette er vigtigt at forstå for at forklare den bagvedliggende mekanisme, der forbinder MMR-defekter og udviklingen af tarmkræft. Et tidligere studie har vist at mangel på MMR fremmer proliferationen af tarmceller og gør dem særligt disponeret for at udvikle sig til kræftceller. Dette PhD projekt havde til formål at afklare de tilgrundliggende faktorer. I en MMR-defekt musemodel (Msh2-I-) undersøgte vi tarmens homeostase og tarmcellernes cellecyklus regulering, og fandt flere faktorer, ansvarlige for den øget proliferation. Vi så at mangel på MMR fører til øget promoter methylering, og dermed tab af ekspression af WNT/ β-catenin inhibitoren DKKl. Dette medfører overskud af aktiv β catenin og markant stamcelle-lignende fænotype, der øger proliferationen. Denne overstimulering af WNT øger BMP aktiviteten i Msh2-/- mus. Den fysiologiske baggrund for dette samspil udgør formentlig en rolle i opretholdelse af tarmens homeostase, og påvirkede udviklingen og funktionen af goblet celler. Yderligere analyser tydede på, at BMP signalering også fremmer apoptose i Msh2-1- mus. Dette er formentlig en mekanisme, som forhindrer usædvanlig udvækst af tarmvævet som konsekvens af den øget proliferation. Vi så at den øget apoptose skyldtes en accelereret udskiftning af tarmceller pga. hurtigere cellecyklus progression og migration i tarmene. Den øgede cellecyklus progression er en anden mekanisme, som bidrager til hyperproliferation af MMR-defekte tarmceller. Videre studier afslørede, at en MMR-defekt baggrund driver cellerne til for tidlig overgang fra G1 til S fasen, samt ukontrolleret celledeling som resultat af dereguleret G2/M checkpoint. Disse effekter forstærkes tilsyneladende af WNT stimuleret p21CIPl/WAFl inhibering af CDK/Cyclin komplekser, nødvendige for G1 og G2 induceret cellecyklus stop. Dette tillader celler med akkumuleret DNA læsioner, at dele sig og overføre mutationer til deres afkom, en proces som i høj grad fremmer kræftudvikling. Samlet bidrager denne PhD afhandling med vigtig viden om den øget proliferation, som ses i MMR­ defekte tarmceller, og hvorfor de er særligt prædisponeret for kræftudvikling.
OriginalsprogEngelsk
Bevilgende institution
  • Syddansk Universitet
Vejledere/rådgivere
  • Guerra, Barbara, Hovedvejleder
  • Belcheva, Antoaneta, Bivejleder
UdgivelsesstedOdense
Udgiver
StatusUdgivet - 2019

Note vedr. afhandling

Afhandlingen kan læses på SDUs bibliotek.

Fingeraftryk

Dyk ned i forskningsemnerne om 'Delineate the role of Mismatch repair pathway in colon cancer development'. Sammen danner de et unikt fingeraftryk.

Citationsformater