Cytochrome P450 2D6 genotypephenotype analyses for improved personalized medicine

Cytokrom P450 (CYP) 2D6 enzymet er den primære rute for elimination eller aktivering af en lang række lægemidler. Grundet polymorfi af CYP2D6 genet, udviser individer varierende grad af CYP2D6 enzymaktivitet. Dette forårsager variabilitet i mængden af lægemiddel i kroppen, hvilket kan resultere i forskelle i lægemiddeleffekt og -tolerabilitet. For at guide individualiseret lægemiddelbehandling med CYP2D6 substrater, er det vigtigt at have en god forståelse af forholdet mellem CYP2D6 polymorfi og enzymaktivitet. Hovedformålet med dette ph.d.-projekt var at kvantificere CYP2D6 enzymaktiviteten for forskellige CYP2D6 genotyper og alleler ved at undersøge farmakokinetikken af tre forskellige CYP2D6 substrater og deres metabolitter. Denne oversigt præsenterer tre populationsfarmakokinetik (popPK) analyser, som karakteriserer farmakokinetikken af hhv. vortioxetin, tedatioxetin, brexpiprazol og deres respektive metabolitter. Baseret på estimater fra de modellerne, blev den CYP2D6-medierede metabolisme kvantificeret for mere end 2,000 individer med et bredt spektrum af CYP2D6 genotyper.

Analyserne viste, at alleler med nedsat funktion (f.eks. CYP2D6*9, *10, *17 and *41) generelt forårsagede mere end 50% reduktion af enzymaktivitet sammenlignet med vildtypen (CYP2D6*1). Særligt allelerne CYP2D6*17 og *41 udviste en lavere enzymaktivitet end forventet på tværs af de tre substrater, mens CYP2D6*10 havde ca. 30% enzymaktivitet sammenlignet med CYP2D6*1 for alle tre substrater. Bemærkelsesværdigt udviste CYP2D6*2 (som normalt forbindes med normal enzymaktivitet) en væsentlig nedsættelse af enzymaktivitet i omdannelsen af brexpiprazol til DM-3412, hvilket kunne tyde på en substratspecifik aktivitet af denne allel. Samlet set indikerer resultaterne, at nuværende systemer til oversættelse af CYP2D6 genotype til fænotype kan forbedres, især for alleler med nedsat enzymaktivitet og for substratspecifik enzymaktivitet.

Data fra rutinemæssig lægemiddelmonitorering blev brugt til at evaluere popPK modellen for vortioxetin. Valideringsstudiet viste, at popPK modellen var god til at forudsige vortioxetin serumkoncentrationer målt som en del af klinisk praksis. Modellen havde en svag tendens til at overprediktere vortioxetin koncentrationer, hvilket til dels kan tilskrives typen af de indsamlede monitoreringsdata. Derudover viste en gennemgang af individuelle patientdata, at langsomme omsættere af CYP2D6 substrater oftere skiftede fra vortioxetin et andet antidepressivt lægemiddel sammenlignet med patienter med normal CYP2D6 aktivitet. Parallelt med dette fund så man en højere vortioxetin koncentration hos langsomme omsættere. Således kunne den højere frekvens af lægemiddelskift blandt langsomme omsættere muligvis forklares ved en øget risiko for bivirkninger forårsaget af høje lægemiddelkoncentrationer.

Selvom denne afhandling bidrager til evidensen bag CYP2D6 genotype-fænotype bestemmelse, er der mange aspekter som mangler at blive belyst. Fremtidige studier kunne med fordel fokusere på CYP2D6 alleler, som endnu er dårligt karakteriseret og flere undersøgelser af faktorer såsom patologi, etnicitet, transkriptionsfaktorer og mikroRNA kunne øge vores forståelse af CYP2D6 yderligere. Slutteligt, for at facilitere implementering af farmakogenetik i klinisk praksis, er der fortsat behov for stærk evidens vedrørende cost-benefit samt etablering af nødvendig teknisk infrastruktur.