Congenital adrenal hyperplasia in Denmark: a nationwide study of neonatal screening, clinical presentation and mental health

Adrenogenitalt syndrom (AGS) er en gruppe af medfødte sjældne sygdomme forårsaget af enzymdefekter i binyrebarken. I Danmark er den estimerede maksimale prævalens af AGS 12 per 100.000 nyfødte, og den gennemsnitlige incidens af AGS er 1,55 per 1.000.000. I 95% af tilfældene skyldes AGS mangel på enzymet 21-hydroxylase (21-OH) som opstår på baggrund af patogene varianter i genet CYP21A2. Symptomerne skyldes en nedsat syntese af binyrehormonerne aldosteron og kortisol samt stigning i binyreandrogener. Neonatal screening for AGS blev indført i Danmark i 2009 med henblik på at opdage den mest alvorlige og potentielt dødelige salttabende (ST) form for AGS. ST og den simpelt viriliserende (SV) form for AGS, defineres samlet som klassisk AGS. Den ikke-klassiske (IK) AGS repræsenterer en mildere form for AGS.

Denne afhandling er baseret på tre retrospektive studier der kombinerer epidemiologiske data fra sundhedsregistre, screeningsdata, genotype data og kliniske data fra medicinske journaler. En national dansk kohorte på 462 patienter med CAH, blev identificeret. Fordeling af fænotyper var som følger: ST: 222, SV: 59, IK: 142, sjældne former: 24 og ukendt fænotype: 15, diagnosticeret fra 1943 til og med 2018.

Studie I evaluerede den neonatale screening for AGS, indført i 2009. Sensitiviteten ved screeningen var 96%, og specificiteten var 100%. Den positive prædiktive værdi (PPV) var 55% for alle nyfødte (61% for børn født til termin og 33% for fortidligtfødte børn) Incidensen af ST AGS (5 per 100.000 nyfødte) var uændret ti år før og efter screeningen bev indført. Derimod blev 2,5 gange flere piger med ST AGS diagnosticeret før 2009 og 0,76 gange flre drenge efter, hvilket indikerede en potetiel risko for, at alle drenge med ST AGS ikke blev diagnosticeret før 2009. Frekvensen af nyfødte med livstruende salttabende krise var reduceret efter 2009 (29% til 10%) og antallet af nyfødte, som var asymptomatiske på diagnosetidspunktet øget (0% til 20%). Neonatal screening for AGS har til formål at identificere den mest alvorlige salttabende form, hvoimod der ikke findes screening for de mildere former for AGS. Her stilles diagnosen på baggrund af klinisk mistanke eller genetisk i forbindelse med familieundersøgelse.

I Studie II undersøgte vi sammenhængen mellem genotype og fænotype. Genotyper blev inddelt i grupperne: Null, A, B og C, svarende til en stigende 21-OH aktivitet og dermed hhv. en ST, ST, SV og IK fænotype. Blandt patienter med AGS, diagnosticeret i alderen ≤18 år (n=379), var korrelationen som følger: Null 100%, A: 95%, B: 51% og C: 76%. I gruppen af patienter diagnosticeret ≤ 18 år og mellem 1999-2018 (n=159) fandt vi, at alle piger med genotype Null og A var prænatalt viriliseret. Overraskende blev prænatalt virilisering set i samtlige genotype grupper, hvilket indikerer, at genotyper ikke kan udelukke en mulig virilisering hos piger med AGS. Virilisering, både prænatalt og postnatalt, blev fundet hos 53% af piger med AGS, men kun piger med prænatalt virilisering fik fortaget feminiserende kirurgi. Heraf 85%. Første kirurgisk intervention blev fortaget ved en medianalder på 0,90 (IQR 0,5- 1,6) år. Kliniske tegn på tidlig pseudo-pubertet blev fundet hos 39% af alle børn med AGS på diagnosetidspunktet. Estimeret knoglealder var signifikant mere fremskredet hos drenge end hos piger på diagnosetidspunktet (p= 0,0009), hvilket understreger betydelig forsinket diagnose hos drenge med AGS. Derudover var pige/dreng ratioen 1,19 for ST AGS; 1,85 for SV AGS og 2,68 for IK AGS, hvilket understreger en betydelig underdiagnostisering af drenge med AGS.

Studie III var et epidemiologisk registerbaseret studie af forekomsten af psykiatrisk sygdom blandt patienter med AGS sammenlignet med 100 køns- og aldersmatchede kontroller fra baggrundsbefolkningen. Data fra det de Danske sundhedsregistre blev sammenkørt. Vi fandt, at næsten halvdelen af patienterne med AGS havde mindst én registrering med en psykiatrisk diagnose eller have fået udskrevet medicin relateret til psykiatrisk sygdom. Overprdnet havde både mænd og kvinder med AGS en signifikant øget risiko for psykiatriske sygdomme (mænd IRR:3,20 (95% CI 1,58-6,50) og kvinder IRR: 2,48 (95% CI 1,57-3,91)). Og for at få receptpligtig medicin relateret til psykiatriske lidelser (mænd HR: 1,80 (95% CI 1,36-2,38), kvinder: HR 1,70 95% CI 1,40-2,06)). Risikoen for psykiatriske lidelser på baggrund af misbrug af psykoaktive stoffer var signifikant øget hos både mænd og kvinder med AGS, især hos patienter med ST AGS (mænd IRR 4,27 (95% CI 1,55-11,76), kvinder: IRR 9,86 (95% CI 3,69-26,343)). Forekomsten af selvmordsadfærd blandt mænd med AGS var signifikant øget (IRR: 10,66 (95% CI 3,74-30,42)).

Ud fra disse tre studier kan vi konkludere, at vi i Danmark har et effektiv neonatalt screeningsprogram, som finder den alvorligste form for AGS, mens de mildere former for AGS diagnosticeres for sent eller slet ikke. Dette gælder især for mænd med IK AGS. Genotype-fænotype korrelationen er bedst for de sværeste former for AGS. I de mildeste genotyper er der stor usikkerhed ved forudsigelse af fænotypen. Prænatal virilisering hos piger med AGS kan ikke udelukkes på baggrund af genotypen.
Forekomsten af psykiatriske lidelser blandt patienter med AGS er betydelig, og der bør være øget fokus på psykologisk og psykiatrisk støtte til patienter med AGS.