Codeine, morphine, and metformin: Common aspects of drug transport, drugdrug interactions, and pharmacogenetics

Den kliniske effekt og risikoen for at opleve bivirkninger er uforudsigelig hos patienter der bruger detglukosesænkende lægemidlet metformin og opioidet morfin. På grund af deres fysiokemiske egenskaber erbegge lægemidler afhængige af lægemiddeltransportører for at kunne penetrere cellemembraner. Genetiskvariation og/eller lægemiddelinteraktioner i disse transportører kan meget vel påvirke lægemidlernesfarmakokinetik og derved bidrage til interindividuelle variation der ses i lægemiddelrespons.Metformin og morfin er begge substrater til organisk cation transporter 1 (OCT1), mens prodruget kodein eren hæmmer. Resultat fra epidemiologiske studier har indikeret at samtidigt brug af kodein og metformin øgerrisikoen for metforminrelateret intolerance. Vi tror at dette kan forklares ved en farmakokinetisk interaktionmellem disse lægemidler på transporterniveau. Endvidere er det muligt at genetisk variation i OCT1bestemmer fordelingen af morfin og dermed har indflydelse på den analgetiske virkning og omfanget afbivirkninger. Afhandlingen er baseret på resultater fra tre forskellige farmakokinetiske studier.

Studie 1Almindelige genetiske varianter i OCT1, OCT2 og multidrug and toxin extrusion transporters 1 og 2(MATE1 og 2), som er de mest undersøgte gener, der koder for lægemiddeltransportører, der erinvolveret i metformindisponering, har ikke vist sig at have nogen statistisk signifikant effekt pålægemiddels glukosesænkende effekt. Derfor er der behov for at undersøge andre kandidatgener.Hovedformålet med det første studie var at demonstrere, at den allerede validerede limited samplingstrategy (LSS), der anvendes hos raske frivillige i en farmakogenetisk prospektiv design, resulterer ilignende metformineksponering og renal clearance som tidligere resultater der er opnået fra etkomplet farmakokinetisk datasæt. Kort fortalt viste vores resultater en væsentlig interindividuelvariation i de farmakokinetiske parametre, såvel som de understøttede brugen af LSS i storefarmakogenetiske forsøg.

Studie 2Hovedformålet med det andet studie var at undersøge, om der er en klinisk relevant lægemiddellægemiddelinteraktion mellem metformin, kodein og morfin hos raske frivillige genotypet somCytochrome P450 2D6 (CYP2D6) normale metaboliserere (*1/*1) uden almindelige genetiskevarianter i OCT1 (rs12208357, rs34130495, rs34059508, rs72552763) som er kendt for at reduceremetforminoptagelsen. Kort fortalt havde kodein ikke en klinisk relevant indvirkning påfarmakokinetikken af oralt eller intravenøst administreret metformin. Oral og intravenøst metforminresulterede i en lille stigning i area under the concentration time curve (AUC) for morfin og dennesmetabolitter, morfin-3-glucuronid (M3G) og det farmakologisk aktive morfin-6-glucuronid (M6G).Selv mindre ændringer i morfinplasmakoncentrationer har betydning for risikoen for at oplevemorfinrelaterede bivirkninger, og virkningen kan være endnu større hos personer med kendterisikofaktorer for at opleve morfinrelaterede bivirkninger, såsom høj alder og kvindeligt køn. Derforsynes en klinisk relevant lægemiddelinteraktion sandsynlig.

Studie 3Hovedformålet med det tredje studie var at undersøge AUC0-1.5h for morfin, M3G og M6G hospatienter, der gennemgår en større operation med forskellige antal OCT1 reduceret-funktion alleler.Vi observerede, at reducerede-funktions alleler i OCT1 havde en lille, men klinisk ubetydeligindvirkning på eksponeringen af morfin, M3G og M6G efter en intravenøs bolus af morfin.Endvidere havde de genetiske varianter ingen indflydelse på oplevelsen af smerte, bivirkning ellerantallet af anvendte patient-controlled analgesia (PCA) doser.