Clinical and exploratory measures of multiple sclerosis

Introduktion
Multipel sclerose er en kronisk demyeliniserende sygdom i centralnervesystemet. Multipel sclerose forårsager en lang række symptomer, herunder nedsat muskelstyrke, sensoriske forstyrrelser, balanceforstyrrelser og kognitiv dysfunktion, der resulterer i funktionelle begrænsninger. Trods effektiv behandling påvirkes livskvaliteten ofte hos patienter diagnosticeret med multipel sclerose grundet den nedsatte funktionsevne. Op til 76% af patienter med multipel sclerose får brug for et ganghjælpemiddel eller en kørestol i løbet af sygdomsforløbet. Dermed er nedsat gangfunktion en hovedårsag til nedsat funktionsevne hos patienter diagnosticeret med multipel sclerose. Desuden udviser cirka 75% af patienter med multipel sclerose, nedsat bilateral hånd- og fingerfunktion.

Fampyra er i øjeblikket det eneste medikament, som kan forbedre gangfunktionen hos en andel af patienter med multipel sclerose, for eksempel ved at forbedre ganghastigheden, udholdenheden samt den selvopfattede gangfunktion.

Der findes talrige målemetoder til evaluering af funktionsevnen hos patienter med multipel sclerose. Den kliniske karakteristik samt monitorering af sygdomsudvikling og behandlingsrespons hos patienter med multipel sclerose, besværliggøres dog af heterogeniteten af MS med store dag-til-dag variationer i den generelle præstationsevne.

Speckle tracking ultrasonografi (STU) muliggør non-invasiv kvantificering af regional muskelfunktion ved evaluering af de kontraktile egenskaber i muskelvævet, også kaldet muskel strain. STU har derfor potentiale til at give en kvantitativ og isoleret måling af muskelfunktion hos patienter med multipel sclerose.
Tredimensionel ganganalyse (3DGA) er en etableret metode til objektiv kvantificering af kinematiske, kinetiske og spatiotemporale parametre. Det er karakteriseret som guldstandard for ganganalyse og kan give en vurdering af den samlede gangkvalitet hos patienter med multipel sclerose.
Biomarkører defineres som karakteristika, der objektivt kan måles og evalueres, som indikatorer for normale biologiske processer, patogene processer eller farmakologiske respons på en terapeutisk intervention.

Disse målemetoder, kan alle have potentiale til, at monitorere sygdomsprogression og behandlingsrespons hos patienter med multipel sclerose.

Overordnet formål
At undersøge anvendeligheden af kliniske og eksplorative målemetoder for funktionel og muskulær performance, til monitorering af sygdomsudvikling og behandlingsrespons hos patienter med multipel sclerose, som behandles med fampyra.

Metoder
Dette PhD-projekt blev udført som et eksplorativt, prospektivt og observationelt kohorte studie (MUST-studiet), hvorfra tre studier (studie I, studie II, and studie III) er inkluderet i denne afhandling. Deltagerne blev inkluderet fra Scleroseklinikken på Odense Universitetshospital fra december 2018 til oktober 2021. Inklusionskriterier var en klinisk diagnose med multipel sclerose i henhold til McDonald-kriterierne, alder over 18 år og en Expanded Disability Status Scale (EDSS) score mellem 4 og 7. Eksklusionskriterier var cancer inden for de seneste fem år, diagnosticeret epilepsi, klinisk signifikant systemisk sygdom, attaker relateret til multipel sclerose eller akut funktionsnedsættelse inden for de seneste 60 dage, ændring i immunregulerende behandling inden for de seneste 60 dage, samtidig behandling med cimetidine, carvedilol, propranolol or metformin, samt tidligere operationer i ryg eller underekstremiteter.

Deltagerne blev testet ved to studiebesøg, ét ved baseline (T0), inden opstart af behandling med fampyra, samt ét follow-up besøg (T1) efter 14 dages behandling med fampyra. Ved både T0 og T1 gennemførte deltagerne følgende tests: STU, performance tests (Timed 25- Foot Walk (T25FW), Six Spot Step Test (SSST), 2-minutters gangtest (2MWT), Nine-Hole Peg Test (9HPT), 12-Item MS Wakling Scale (MSWS-12) og Oxford Shoulder Score (OSS)), neurologisk undersøgelse (EDSS) og blodprøver. Deltagerne i studie II gennemførte to ekstra testdage, en dag efter hver af de oprindelige studiebesøg, hvor 3DGA blev udført. Som intervention mellem T0 og T1 fik deltagerne 10 mg fampyra® (Biogen, Cambridge, MA, USA) to gange dagligt.

Resultater
Studie I
Formålet var at undersøge om muskel strain, målt ved STU, kan evaluere muskelfunktionen kvantitativt. Criterion validitet blev undersøgt ved at korrelere muskel strain med de forudgående fastsatte guld-standarder for funktionel performance (T25FW og 9HPT). Derudover blev validiteten af målemetoderne for funktionel performance undersøgt og sammenlignet med validiteten af muskel strain.

Der blev inkluderet 43 deltagere i dette tværsnitsstudie, udført på baseline-data. Validiteten af metoden viste ingen signifikante korrelationer mellem guld-standarder og muskel strain. Men for underekstremiteten blev der fundet gode til fremragende korrelationer mellem guldstandarden (T25FW) og performance testene 2MWT samt SSST, samt en fair korrelation til MSWS-12. Der blev ikke påvist nogen signifikante korrelationer for overekstremiteten mellem guld-standarden (9HPT) og performance tests.

Studie II
Formålet var at undersøge om to ugers behandling med fampyra kan forbedre gangkvaliteten (målt ved Gait Profile Score (GPS) og Gait Variable Scores (GVS)) og gangfunktionen (målt ved funktionelle performance tests, spatiotemporale parametre og selvopfattet gangfunktion). Derudover blev det undersøgt, om potentielle ændringer i GPS var associeret med ændringer i funktionelle performance tests og selvopfattet gangfunktion.

Vi inkluderede 14 deltagere i dette prospektive observationelle kohortestudie Deltagerne var blevet udvalgt til 3DGA gennem randomisering (fra det overordnede MUST-studie). Der blev ikke påvist fampyra-inducerede forbedringer i gangkvaliteten. Der blev dog fundet signifikante forbedringer i alle funktionelle performance tests samt selvopfattet gangfunktion. Der blev ikke observeret ændringer i spatiotemporale parametre. Ligeledes blev der ikke påvist nogen korrelationer mellem ændringer i GPS og de funktionelle performance tests eller den selvopfattede gangfunktion.

Studie III
Formålet med dette studie var at undersøge i) potentielle ændringer i niveauet af relevante plasma-biomarkører hos patienter diagnosticeret med multipel sclerose efter 14 dages behandling med fampyra; og ii) mulige associationer mellem de formodende fampyrainducerede ændringer i performance tests samt i niveauerne af plasma-biomarkører.

I dette prospektive observationelle kohortestudie blev 27 deltagere inkluderet (de deltagere som leverede en blodprøve ved begge studiebesøg). Efter 14 dages behandling med fampyra, blev der kun påvist signifikante ændringer for én plasma-biomarkør: Tumor Necrosis Factor-Receptor 2 (TNFR2). Der blev dog fundet signifikante ændringer for alle inkluderede performance tests. Korrelationsanalyser viste: i) associationer mellem ændringer i SSST og ændringer i interleukin (IL)-2, IL-8 og IL-17 niveauer; ii) associationer mellem ændringer i T25FW og ændringer i interferon (IFN)-γ, IL-2, IL-8, TNF-α og NFL niveauer, og iii) associationer mellem ændringer i MSWS-12 og ændringer i IL-17 niveau.

Konklusion
Grundet den store heterogenitet ved multipel sclerose, er der et uopfyldt behov for målemetoder, som kan give en mere præcis monitorering af sygdomsudvikling og behandlingsrespons.
Vi fandt, at med den benyttede metodologi, udviser ingen af de alternative teknikker, som er inkluderet i dette PhD studie, en bedre evaluering af muskulær eller funktionel performance sammenlignet med flere velkendte og klinisk anvendte målemetoder. Fremtidige studier er nødvendige for at evaluere andre potentielle målemetoder således at monitorering og evaluering af multipel sclerose kan optimeres.